Yearly Archives: 2014

חוקרי הטכניון ניצלו תכונה ייחודית של ייצור ליזוזומים רבים ואגירה דרמטית ובלתי הפיכה של תרופות בליזוזומים – כ”עקב אכילס” וכ”סוס טרויאני תרופתי” לשם הרג תאים סרטניים עמידים. על פריצת דרך מחקרית זו יוענק בחודש הבא לפרופ’ יהודה אסרף, דיקן הפקולטה לביולוגיה, פרס הילדה והרשל ריץ’ לחדשנות ויזמות. הטכנולוגיה החדשנית נרשמה כפטנט אמריקני מאושר ומעוררת עניין רב בחברות תרופות בינלאומיות חשובות. הגישה הטיפולית האפשרית פורסמה בכתב העת Cell Death and Disease וזכתה לסיקור נרחב בכתבת Spotlight של Cell Press.

“תאי סרטן רוכשים קשת רחבה של מנגנונים מתוחכמים כדי להתגבר על הטיפול התרופתי המכוון נגדם”, מסביר פרופסור אסרף. “תופעה זו, הידועה בשם ‘עמידות רב-תרופתית’, נובעת לעיתים קרובות מכך שלתאים הסרטניים שפע של חלבונים המצויים בקרום התאים הסרטניים והפועלים כמשאבות המשליכות מגוון של תרופות אנטי-סרטניות אל מחוץ לתאים הסרטניים. כך הופך הגידול הממאיר לעמיד בפני הטיפול הכימותרפי”.

ידועים שני סוגי עמידות רב-תרופתית – עמידות מורשת הקיימת טרם הטיפול התרופתי, ועמידות נרכשת המופיעה עקב הטיפול התרופתי. לפיכך, פרופ’ יהודה אסרף, עם צוות המחקר שלו ד”ר מיכל שטרק, ד”ר ערן ברם וימית אדר, שמו להם למטרה לפתח איסטרטגיות טיפול חדשניות על-מנת להתגבר על תופעת העמידות הרב-תרופתית המהווה מכשול קשה בטיפול התרופתי בסרטן.

החוקרים תרו אחר “עקב אכילס” שיהווה נקודת תורפה למיגור תאי סרטן עמידים אלה. הם גילו כי תאי סרטן בעלי עמידות רב-תרופתית מכילים לעיתים קרובות מספר רב של אברונים מיקרוסקופיים תוך-תאיים הקרויים ליזוזומים. הליזוזומים נתגלו לראשונה ב-1974 ע”י חתן פרס נובל פרופ’ כריסטיאן דה-דוב. הליזוזומים הם שלפוחיות חומציות תוך-תאיות המכילות עשרות אנזימים המפרקים מרכיבי תא שונים ובכללם חלבונים, שומנים, סוכרים, DNA ו-RNA. תפקידם של הליזוזומים הוא פירוק מרכיבי תא אלה ואחרים שהגיעו לפרקם ובכך שומרים הליזוזומים על תפקוד נאות של תאי הגוף. החוקרים גילו עוד, כי תרופות מסיסות-שומן הרגישות לאור, בעלות תכונות של בסיסים חלשים, מתרכזות באופן סלקטיבי בליזוזומים הרבים בתאי-הסרטן העמידים. “לתא סרטני בעל עמידות רב-תרופתית שתי מערכות הגנה משלימות”, מסביר פרופ’ אסרף. “האחת – חלבוני המשאבה היושבים בקרום התא ומשליכים ביעילות תרופות אנטי-סרטניות שונות. השניה – ריבוי הליזוזומים; רבות מהתרופות האנטי-סרטניות הן מסיסות-שומן ובעלות תכונות של בסיסים חלשים. קרי, בסביבה חומצית כמו בתוך הליזוזומים, התרופות נטענות מטען חיובי, נלכדות בליזוזומים ומצטברות לריכוזים גבוהים ביותר. תרופה אשר הצליחה לחמוק משומרי הסף, הלא הן המשאבות הפולטות את התרופות האנטי-סרטניות, תיאגר ביעילות רבה בליזוזומים הרבים המצויים בתאים העמידים ובכך תימנע הפגיעה של התרופה באתר המטרה שלה בתא הסרטני, דבר המביא לעמידות רב-תרופתית.

“את התכונה הייחודית הזו ניצלנו כ’עקב אכילס’ וכ’סוס טרויאני תרופתי’ לשם הרג תאים סרטניים עמידים”, מסביר פרופ’ אסרף. “כאשר הקרנו באור תאים עמידים אלה המכילים את התרופות הרגישות לאור הכלואות בליזוזומים, נוצרו רדיקלים חופשיים של חמצן שהרסו את קרום הליזוזומים וכתוצאה מכך כל תוכן הליזוזומים נשפך באחת לתוך התא סרטני. דבר זה הביא לשחרור מסיבי של האנזימים הנ”ל, ולעיכול מהיר והרס התאים הסרטניים העמידים”.

 בשיתוף פעולה עם חוקרים נוספים ובהם פרופ’ גריפיון, ד”ר נובק-סליווינסקה, פרופ’ ואן דן- ברג, פרופ’ סקלדנובסקי וכן פרופ’ סרנה מהולנד, שווייץ, ופולין הסתבר בניסויים במודל חי, תוך שימוש בגידולים עמידים של סרטן השחלה מאדם, שליבת הגידול הסרטני נהרסה לאחר החשיפה לאור של תאים שאגרו תחילה את התרופה בליזוזומים. יתירה מזאת, עקב הרדיקלים החופשיים שנוצרו לאחר החשיפה לאור, כלי-הדם המזינים את הגידול הממאיר נהרסו ואחרים נחסמו. כתוצאה מכך, נותקה אספקת הדם לתאים שנותרו בגידול הממאיר, דבר שהביא להרג התאים הממאירים הנותרים. פרופ’ אסרף וצוות המחקר שלו שוקדים עתה על פיתוח של דור שני של “סוס טרויאני” תרופתי מוכוון מטרה לתאי סרטן בלבד תוך התבייתות לקולטנים חלבוניים המצויים באופן סלקטיבי על-פני תאים ממאירים מבלי לפגוע בתאי הגוף הבריאים. קולטנים אלה יחדירו את “הסוס הטרויאני” התרופתי לתוך הליזוזומים ואזי ישופעלו ע”י הקרנת אור ע”י סיבים אופטיים. זאת ועוד – החוקרים מפתחים “סוס טרויאני” אלטרנטיבי שישופעל ע”י גלי אולטרהסאונד שאפשר למקדם בכל רקמה סרטנית או גרורת סרטן בגוף החולה.

עם זאת, פרופ’ אסרף מדגיש כי הדרך לפיתוח “סוס טרויאני תרופתי” לטיפול מעשי בגידולים ממאירים באדם, עדיין ארוכה.

בתמונה:  תאי סרטן הריאה בעלי עמידות רב-תרופתית מכילים מספר רב של ליזוזומים (שלפוחיות צבועות באדום, השווה שורה תחתונה של התאים העמידים, לשורה העליונה של תאי הסרטן הרגישים בעלי מיעוט של ליזזוזומים). התרופה הרגישה לאור מצטברת לריכוזים אדירים בליזוזומים הרבים בתאים העמידים (שלפוחיות צבועות בירוק) ולאחר הקרנה באור הליזוזומים הרבים מתפוצצים עקב היווצרות של רדיקלים חופשיים של חמצן, האנזימים הליזוזומאליים משתחררים באחת לתוך התאים, מעכלים את תוכן התאים הסרטניים והורגים אותם.

פרופסור משנה איתמר קאהן. צילום: דוברות הטכניון

“המחקר בתחום זה עומד בפני אתגרים משמעותיים, ועלינו ליזום דרכים חדשות להתמודד עם אתגרים אלה ולפתח תחומים כגון התערבות מוקדמת וטיפולים חדשים. היעד: שיפור איכות החיים והעצמת היכולות של חולי נפש”; “הפרעות שינה יכולות לפגוע בתפקודם של תאי גזע ממערכת החיסון”.

מדענים, רופאים וחולים יגיעו השבוע לאוסטרליה למפגש ייחודי שנועד לפתח טיפולים חדשים -למחלות פסיכיאטריות/מחלות מוחיות המשפיעות על הנפש והקוגניציה. במפגש של פורום Meeting for Minds ישתתפו שני חוקרים מהטכניון, אסיה רולס ואיתמר קאהן. הכינוס נערך בשיתוף עם אגודת ידידי הטכניון באוסטרליה.

בשנים האחרונות נערכות יותר ויותר מחקרים בהדמיות המוח בקרב אנשים עם מחלות פסיכיאטריות הסובלים מהפרעות רגש (כגון דיכאון וחרדה), קוגניציה (כגון אוטיזם, והפרעות קשב), ותפיסה (סכיזופרניה). המטרה העיקרית: לצבור מידע בהיקף משמעותי מאלפי נבדקים בריאים וחולים, על מבנה המוח ותפקודו בתקווה להסיק ממידע זה נתונים על המחלה או ההפרעה (קיומה, חומרתה, התפתחותה). במחקרים אלה נצבר מידע מעוברים, פעוטים, נערים, מבוגרים וזקנים. בהקשר של הפרעות פסיכיאטריות ונפשיות, האתגר הוא לאסוף מידע בשלבים המקדימים את הופעת ההפרעה מקבוצות בסיכון או מיד בראשיתה מקבוצות של חולים ולקחת בחשבון גורמים סביבתיים אשר במחלות פסיכיאטריות נודעת להם חשיבות מכרעת.

“הפרעות פסיכיאטריות ונפשיות הן אתגר משמעותי, מאחר שמקור ההפרעה עשוי להיות מתהליכים ביולוגיים וגורמים סביבתיים אשר משפיעים בשלב העוברי, בילדות או בהתבגרות, שנים רבות לפני שהתסמונת באה לידי ביטוי. מכאן הצורך בהדמיה על פני שנים רבות ובאוכלוסיות נרחבות”, אומר פרופסור משנה קאהן מהפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט בטכניון. “אימוצה של הדמית מוח על פני אוכולוסיה רחבה ולטווח ארוך, והניסיון לזהות גורמי סיכון שָׁנִים רבות לפני הופעת התסמונת, יעניקו לנו הבנה רחבה יותר של הפרעות פסיכיאטריות ונפשיות במטרה למנוע, לבלום או להסיג אותן ולנבא תגובה לטיפול ספציפי”.

“אני רוצה לקדם בכינוס את הדיון בהשלכות הבריאות הנפשית על החסינות הפיסית שלנו ובייחוד על תפקוד מערכת החיסון”, אומרת פרופסור משנה אסיה רולס. “המעבדה שלנו מתמקדת בהשפעת המוח על תפקוד מערכת החיסון. למשל, אנחנו רואים שהפרעות שינה יכולות לפגוע בתפקודם של תאי גזע ממערכת החיסון.  גם רגשות יכולים להשפיע על מערכת החיסון, למשל, רגשות שליליים כמו לחץ ומתח נפשי –  יכולים לפגוע ביכולת להתמודד עם מחלות. רגשות חיוביים כמו הציפייה שתרופה חדשה תעזור, ידועים כבעלי השפעה חיובית על המצב הפיסי ומוכרים כאפקט פלסבו. אני אנסה לקדם את הצורך והחשיבות של מחקר המשלב את שני התחומים, המוח ומערכת החיסון כדי להבין את המנגנונים הנוירונליים המקשרים בין המוח למערכת החיסון” .

 התקדמות משמעותית בהיבטים הרפואים של נושא זה מחייבת שיתוף פעולה בין אנשי מדע בסיסי מדיסציפלינות שונות ורופאים-חוקרים. מפגש הפורום Meeting for Minds עושה צעד אחד נוסף – שיתוף של מטופלים ומשפחותיהם בדיונים על הכיוון המחקרי. “מנקודת הראות שלי זהו צעד משמעותי, שכן כדי להתקדם אנו זקוקים לשיתוף פעולה בעיקר בזיהוי הסובלים שבתחילת הדרך ובהשתתפות פעילה במחקרים שנמשכים על פני שנים רבות”, אומר פרופסור משנה  קאהן.

בתמונה בעמוד הבית: פרופסור משנה אסיה רולס. צילום: דוברות הטכניון

כנסת ישראל

המערכת הצליחה לנבא בדיוק של כ-80% את הצבעותיהם של חברי הכנסת,  ובכ-67% את אלו של המפלגות.

סטודנטים בטכניון פיתחו מערכת לחיזוי תוצאות הצבעה בכנסת. את המערכת הייחודית פיתחו הסטודנטים יגאל  קרייצ’מן ונדיר יזרעאל, סטודנטים לתואר ראשון בפקולטה למדעי המחשב בקורס בינה מלאכותית, בהנחייתו של פרופסור שאול מרקוביץ. השניים יצרו מערכת ממוחשבת המנבאת, על סמך פרמטרים שונים מהצבעות עבר, כיצד יצביעו חברי הכנסת כיחידים והמפלגות כקבוצות על הצעות חוק שונות.

התוכנה אף חוזה, לפי אותם פרמטרים, כיצד יצביעו הח”כים והמפלגות על הצעות חוק עתידיות, אפילו כאלה שטרם נכתבו. הרעיון, אומרים יזרעאל וקרייצ’מן, היה לבנות מודל שיאפשר למי שייגש לכתוב הצעת חוק חדשה לדעת כיצד יצביע עליה כל ח”כ וח”כ. לדבריהם, זהו כלי “שיהיה ניתן להיעזר בו עוד בשלב כתיבת הצעת החוק, כדי לשפר את סיכוייו של החוק לעבור.”

יזרעאל מספר כי כשהחליטו השניים לבחור פרויקט מתחום הלמידה החישובית, הם חיפשו “רעיון שיהיה מיוחד ומאתגר, ושיהיה לנו מידע זמין עבורו.” לדברי קרייצ’מן, “חיפשנו נושא שיש בו מאגר מספיק גדול של תשובות קיימות על שאלה כלשהי, כך שבכל פעם שהמערכת תענה על שאלה, נוכל לבדוק מול המאגר אם התשובה אכן נכונה.”

את המאגר המבוקש מצאו קרייצ’מן ויזרעאל באתר האינטרנט “כנסת פתוחה”, מיזם שנבנה ומתוחזק בידי עמותת מתנדבים בשם ‘הסדנה לידע ציבורי’. זהו אתר המנגיש לציבור מידע ונתונים על פעילות הכנסת – כולל, כמובן, פירוט החקיקה המתבצעת בכנסת ופרטי הצבעות הח”כים והמפלגות על הצעות החוק בשלביהן השונים.

למאגר ההצבעות באתר ‘כנסת פתוחה’ יש יתרון נוסף, מעבר לגודלו, והוא קשור באחת השיטות ליצירת מודל חיזוי על ידי שימוש בלמידה מתוך דוגמאות. בשיטה זו נבנה מודל הלוקח אחוז מסוים של דוגמאות מהעבר – במקרה הזה הצעות חוק שעברו בכנסת הקודמת – לומד אותן ומבצע על פי תוצאותיהן סימולציית-חיזוי לגבי דוגמאות העבר שאליהן טרם נחשף. השוואת תוצאות אלה לתוצאות האמיתיות מאפשרת הערכה של רמת הדיוק של החיזוי הממוחשב.

כדי שתוכנה תוכל ללמוד מתוך דוגמאות, צריך לדעת להגדיר נכונה את התכונות שעליה ללמוד. כשמדובר באיפיון הצבעות על חקיקה, מדובר בשורה ארוכה ומורכבת של תכונות, משום ששיקולי ההצבעה – בפוליטיקה בכלל ובזו הישראלית בפרט – רבים ומרובדים. עוד יתרון שסיפק האתר, לפיכך, הוא פילוחים נושאיים ותוכניים של הצעות החוק השונות. האתר

מסמן את ההצעות הן על סמך ‘תיוגים’ – שיטה הממיינת את החוקים לפי נושאיהם – והן על סמך ‘אג’נדות’ –  כלומר לפי השאלה אם החקיקה מקדמת את הנושא האמור (זכויות אדם, למשל) או פוגעת בו.

הסטודנטים מספרים על האתגרים הרבים שניצבו בפניהם. כך, למשל, היה צריך להכניס למערך השיקולים את העובדה שהתיוגים אינם תמיד מדויקים. עניין נוסף הוא הפער בין נוסח הצעת החוק שהוגשה לכנסת  לבין זו שהגיעה להצבעה בקריאה שלישית – פער שיכול לשנות את האג’נדה של החוק, עד כדי כך שבמקרים מסוימים, ח”כים שהגישו הצעות חוק הצביעו בסופו של דבר נגדן. גורמים נוספים שנלקחו בחשבון – לחצים קואליציוניים, שיקולים אישיים של ח”כים ומעברים של ח”כים ממפלגה למפלגה ושל מפלגות מקואליציה לאופוזיציה ולהיפך, משפיעים עמוקות על תוצאות ההצבעות.

בנוסף, נטייתם של הפרלמנטרים הישראלים להיעדר מהצבעות עלולה אף היא להוביל להטיות סטטיסטיות. בממוצע, מצאו קרייצ’מן ויזרעאל, מגיעים לכל הצבעה על  חוק 19.95 ח”כים – פחות משישית מכלל חברי הכנסת. קרייצ’מן ויזרעאל שקלו לסווג אי-הגעה כתמיכה בתוצאותיה הסופיות של ההצבעה על החוק.

כדי להתגבר על שלל הבעיות עשו הסטודנטים שתי פעולות מרכזיות. האחת, הם מיצעו את שורת ההצבעות של כל ח”כ על שלבי החקיקה השונים של כל חוק. השנייה, הם זיווגו  שורה של תכונות בין כל אחת מהצעות החוק  לבין כל ח”כ וכל מפלגה (למשל: שייכות לקואליציה או לאופוזיציה, השתתפות בכתיבת הצעת החוק, הצבעת ח”כים אחרים מאותה מפלגה עבור האג’נדה והתיוג שלפיו מסווג החוק). את הזיווגים הם הריצו על אלגוריתמי למידה שונים וכך הסיקו אילו תכונות מאפשרות רמת חיזוי טובה, וכן אילו אלגוריתמים מבצעים באמצעותן את העבודה המדויקת ביותר. אחד הממצאים המעניינים, לדברי  קרייצ’מן ויזרעאל: בשעה שאלגוריתם מסוג מסוים, עץ החלטה למשל, יכול לבצע חיזוי מצוין למפלגה מסוימת, הרי שלמפלגה אחרת יתאפשר ניבוי מוצלח רק בעזרת אלגוריתם אחר, למשל – אלגוריתם סטטיסטי.

המערכת שפיתחו הצליחה לנבא בדיוק של כ-80% את הצבעותיהם של חברי הכנסת,
ובכ-67% את אלו של המפלגות. ממצא מעניין נוסף שעלה –  לח”כים הישראלים יש משמעת סיעתית חזקה במיוחד, ושהזאבים הבודדים שלא יצביעו ב-99% מהמקרים כמו שאר חברי מפלגתם, מעטים ביותר.

״זהו פרויקט קלאסי של סטודנטים מצטיינים״, אומר פרופסור מרקוביץ.  ״הסטודנטים איתרו את מאגר הנתונים המסקרן הזה, ניתחו אותו, פיתחו מאפיינים מעניינים והפעילו אלגוריתמי למידה מדוגמאות.  התוצאות הראשוניות מעודדות, ונראה שניתן בעבודה נוספת אף לשפר את דיוק החיזוי של המערכת.״