היום לפני 93 שנה נולד סידני ברנר – הילד הרע של הביולוגיה המולקולרית, שנפטר בשנה שעברה

13/01/2020

מאת: יעל יוסילבסקי ופרופ’ בנימין פודבילביץ,  הפקולטה לביולוגיה

אביו לא ידע קרוא וכתוב עד סוף ימי חייו, אך סידני ברנר היה אוטודידקט שהפך לאחד מגדולי המדענים בעולם – חלוץ בתחום הביולוגיה המולקולרית בראשית דרכה ומדען פורץ דרך. ברנר שינה את האופן בו אנו מבינים ביולוגיה בכך שסייע לפענח את הקוד הגנטי.
את עיקר תהילתו קנה בזכות עבודתו עם התולעת הקטנה C. elegans, שאותה פיתח וביסס כאחד המודלים הביולוגיים השימושיים ביותר. בשנת 2002 זכה בפרס נובל עבור מחקריו בתולעת זו, אולם המשיך ועסק במגוון רחב של תחומי דעת במדעי החיים לאורך קריירת מחקר ענפה ופורייה שנמשכה למעלה מ-70 שנה.

סידני ברנר. צילום: ויקיפדיהסידני ברנר. צילום: ויקיפדיה

סידני ברנר [13 ינואר 1927 –5 אפריל 2019] נולד בעיירה הקטנה ג’רמיסטון שבדרום אפריקה להורים יהודים שהיגרו ממזרח אירופה. אביו עבד כסנדלר כל חייו, והמשפחה התפרנסה בדוחק. הוריו לא יכלו להרשות לעצמם לשלוח אותו לגן ילדים, והוא למד לקרוא מעיתונים ששימשו כמפת שולחן בביתה של השכנה שהתגוררה בהמשך הרחוב. לקוחה של אביו הבחינה בו קורא בגיל ארבע וחצי והתנדבה לקחת אותו ללא תשלום לגן ילדים שאותו ניהלה דרך הכנסייה המקומית. בבית הספר בלטו כישוריו והוא הוקפץ שלוש כיתות. במקביל הוא גילה את הספרייה המקומית, והחל לערוך ניסויים ביוכימיים בחצר ביתו. הוא בחן את השפעת החומציות על פיגמנטים שהפיק מעלים ופרחים (תופעות שלצערו התגלו קודם לכן), מה שהיווה בדיעבד את ראשית דרכו כמדען.

מערכת החינוך בדרום אפריקה אפשרה לו לקחת קורסים אקדמיים, וכך נרשם ללימודים באוניברסיטת וויטווטרסרנד (Witwatersrand) ביוהנסבורג כשהוא בן 14 בלבד. מצבם הכלכלי של הוריו לא אפשר להם לממן עבורו לימודים לתואר בביולוגיה, אך הם הצליחו להשיג עבורו מלגה לשכר לימוד בלימודי הרפואה. מאחר ולא יכול היה לממן את המגורים ביוהנסבורג, ברנר המשיך להתגורר בעיר הסמוכה ג’רמיסטון. הוא נהג להשלים מניין בבית הכנסת לאמירת תפילת קדיש עבור שכר זעום (ולפיכך הרגיש עצמו פטור מהשתתפות בלוויות בהמשך חייו). מאחר ועמד לסיים את לימודי הרפואה בטרם יגיע לגיל בו מותר לעסוק ברפואה (21) הוא פנה למסלול בוגר במדעים (B.Sc.) באנטומיה ופיזיולוגיה, שיועד לרופאים המתמחים בכירורגיה. שם הוא נחשף לראשונה להיסטולוגיה (חקר מבנים ורקמות בגוף) ולביולוגיה של התא. הוא בילה הפסקות צוהריים עם אחד המרצים בקריאה משותפת בספרי ביוכימיה, חוויה אליה התייחס כ”תלמודית” והבין כי מצא את ייעודו במדעי החיים.

מאחר ובשנת לימודיו האחרונה עבר למסלול לימודים אחר, מלגתו הופסקה, וברנר החל לעבוד כטכנאי במחלקה לאנטומיה על מנת לממן את לימודיו, שם למד לקבע ולהכין רקמות לצורך עבודה תחת המיקרוסקופ. אנקדוטה מאותה תקופה מספרת כי החליט לבחון לעומק תמיסת שימור רקמות שהכילה 95% אלכוהול ו- 5% גליצרין בכך שטעם ממנה, והתעורר בבוקר למחרת על רצפת המעבדה.

ברנר למד באופן עצמאי גנטיקה וציטוגנטיקה (מבנה ותפקוד הכרומוזומים) מעיון בספרים והיה הראשון שעסק במחקר ציטוגנטי בדרום אפריקה, כאשר את עבודת המגיסטר שלו בנושא ערך למעשה ללא מנחה. בבחינה המעשית הסופית של לימודי הרפואה הוא נכשל, מה שלא מפתיע מאחר והוא ולא פגש ולו חולה אחד במהלך לימודיו. יחד עם זאת, הוא ביצע במהלך תקופת הלימודים התמחות בבית חולים לאימהות, שם עסק ביילוד וגינקולוגיה בהצלחה מפתיעה. לאחר חצי שנה נוספת של לימודים הוא הוסמך לבסוף כרופא.

במקביל המשיך ברנר במחקר מעשי בתחום ההיסטולוגיה. לבסוף החליט לעזוב את דרום אפריקה ולהמשיך בקריירת מחקר באוניברסיטת אוקספורד (הוצעה מלגה לסטודנט אחד בלבד מדרום אפריקה, והוא היה זה אשר זכה בה).

באוקספורד התקבל למעבדתו של הפרופסור השנוי במחלוקת סר סיריל הינשלווד (Sir Cyril Hinshelwood), שעסק בעמידות חיידקים לתרופות, וטען כנגד קיומן של מוטציות. איש לא העז לנסות ולהתווכח עם פרופסור הינשלווד לגבי קיומן של מוטציות – עד שהופיע ברנר, שטרח ושחזר בכוחות עצמו ניסוי מורכב ומפורסם שערכו מקס דלברוק (Max Delbrück) וסלבדור לוריא (Salvador Luria) שעסק בהופעה ספונטנית של מוטציות בחיידקים. הניסוי עבד, והפרופסור השתכנע – עדות מוקדמת לכישוריו של ברנר, כמו גם לביטחונו העצמי.

במהלך שהותו באוקספורד פגש ברנר את הקריסטלוגרף ג’ק דוניץ (Jack Dunitz) והכימאי התיאורטי לזלי אורגל (Leslie Orgel), שעקבו מקרוב אחר ההתפתחויות בחקר מבנה ה-DNA. באפריל 1953 נדחקו סידני, ג’ף ולזלי יחד עם קריסטלוגרף נוסף במכונית קטנה ונסעו לקיימברידג’, שם פגשו לראשונה את פרנסיס קריק וג’ים (ג’יימס) ווטסון, וחזו במודל המקורי של מבנה הסליל הכפול של ה-DNA, כשבועיים לפני פרסום המאמר הראשון של הצמד (ווטסון וקריק).

מהרגע בו ראה את מבנה ה-DNA, החל ברנר לחשוב על הקשר שבין DNA, חומצות אמינו וחלבון. הוא הושפע עמוקות מרעיונותיו המתמטיקאי הנודע ג’ון פון ניומן (von Neumann) אודות ה”אוטומטון” – תוכנה המייצרת את האמצעים לבצע את עצמה, וההבדל בין ה’תוכנה’ (שמכילה את המידע הדרוש) ובין ‘מבצע התוכנה’ (שעושה שימוש במידע זה בכדי לעשות פעולה כלשהי) בעקבות כך חשב ברנר לראשונה על ה-DNA כמקור מקודד מידע, ולא כחומר ביולוגי גרידא, ופיתח תפיסה לפיה DNA וחלבון נבנים יחדיו. מחשבה זו התחדדה בעקבות הרצאתו של פרד סנגר (Fred Sanger), שהראה לראשונה את המבנה הראשוני חלבון האינסולין כאוסף סדור של חומצות אמינו.

בדצמבר 1952 ברנר נישא למאי קוביץ  (May Covitz) בלונדון, שם התגוררו בני הזוג במשך כשנה וחצי עם בנה של אשתו ועם ילדתם המשותפת. ביוני 1954 הוא קיבל הזמנה לבקר בארצות הברית, והתארח ב-Cold Spring Harbor למשך חודשי הקיץ, ואילו משפחתו חזרה לדרום אפריקה. במסגרת שהותו בארה”ב הוא ביקר במעבדה של ג’יימס ווטסון ב-Cal Tech ופגש רבים מהמדענים המובילים בתחום הבקטריופאג’ים (וירוסים המדביקים חיידקים) ובמדע המתפתח של הביולוגיה המולקולרית ובהם סימור בנזר (Seymour Benzer), מקס דלברוק (Max Delbrück) וסלבדור לוריא (Salvador Luria). בדרכו חזרה לדרום אפריקה עבר דרך קיימברידג’ ופגש את פרנסיס קריק כדי לדון עמו באפשרות לעבוד יחד בעתיד.

בדרום אפריקה פתח ברנר מעבדת מחקר במחלקה לפיזיולוגיה של בית הספר לרפואה והמשיך לעבוד על מערכות בקטריופאג’ים ולפתח רעיונות תיאורטיים לגבי הקוד הגנטי. בדצמבר 1956 הוא הצליח, בעזרתו של פרנסיס קריק, לקבל משרה בקיימברידג’, לשם עבר עם משפחתו. עם פרנסיס קריק חלק משרד משותף במשך 20 שנה, וערך עמו ניסויים פורצי דרך (שהתבססו על עבודתו של בנזר) אשר סיפקו את ההוכחה הראשונה לקיום הקוד הגנטי בצורת רצפים דיסקרטיים של שלושה בסיסים (1); אז הוא טבע את המונח “קודון” המשמש עד ימינו. כמו כן הוא הביא ראיות לקיומו של ה-mRNA השליח (messenger RNA) כמצב ביניים המעביר מידע בין ה-DNA ובין החלבון (2). עבודתו על בקטריופאג’ים כללה בין היתר פיתוח של שיטות מיקרוסקופיה מתקדמות (3).

בהמשך הקריירה שלו הוא החל במיזם שנמשך כעשר שנים לפיתוח ושימוש בתולעת Caenorhabditis elegans כאורגניזם מודל, אשר כלל את מיפוי הגנום (חלקו פורסם ב-4), הקמת שיטות למחקר גנטי (5), ניתוח ואפיון מוטנטים רבים (5), ופענוח מבנה תאי העצב ומעגלי חישה-תגובה (6,7) של התולעת.

כיום, אלפי מדענים ברחבי העולם חוקרים מגוון תהליכים ביולוגיים תוך שימוש ב- C. elegans. אורגניזם מיקרוסקופי זה מאפשר למדענים להבין לעומק תהליכים הקשורים כמעט לכל תחום במדעי החיים – החל מרמת התא (למשל תנועה, כיווניות, איחוי ותקשורת בין תאים) דרך רמת היצור השלם (למשל מטבוליזם, התנהגות והתפתחות עוברית) ואפילו נושאים כמו אקולוגיה, אבולוציה, הורשה, למידה וזיכרון, מחלות נוירודגנרטיביות והזדקנות. רצף ה-DNA השלם הראשון של חיה כלשהי שפוענח היה זה של התולעת, והגנים הראשונים הקשורים בהארכת תוחלת החיים התגלו בתולעת הזעירה שתוחלת חייה היא כ-3 שבועות לערך. תגלית נוספת שסיפקה התולעת הוא גילוי מנגנון אוניברסלי לבקרה על כמויות החלבונים בתא (RNAi).

על פיתוח C. elegans כאורגניזם מודל, שאפשר, בין היתר, את חקר שושלת התאים ההתפתחותית ותהליכים כגון מוות תאי מתוכנן (apoptosis) הוענק לסידני ברנר בשנת 2002 פרס נובל, יחד עם שותפיו רוברט (בוב) הורביץ (H. Robert Horvitz) וג’ון סלסטון (John E. Sulston). ב-1977 מונה ברנר כמנהל מעבדת ה-LMB-MRC, תפקיד בו שימש עד 1986, וקידם את פרויקט פענוח הגנום האנושי. גם עם פרישתו לגמלאות, הוא המשיך לעסוק במחקר ולהדריך סטודנטים – בתקופה זו חקר את רצף הגנום של דג ה-Pufferfish (אבו-נפחא) (8), פיתח שיטות לריצוף יעיל של DNA בחברת Lynx והקים באוניברסיטת ברקלי Berkeley את המכון למדעים מולקולריים Molecular Sciences Institute.

סידני ברנר היה מהדמויות הכריזמטיות והשנונות ביותר בתחום הביולוגיה. מדענים רבים נמשכו לעבודה ב-LMB בזכות אישיותו, יכולתו האינטלקטואלית והתלהבותו הגלויה מהמדע בו עסק. בכל התאספות או ארוחה עמד תמיד במוקד תשומת הלב וסיפר סיפורים בווירטואוזיות, לעתים במשך שעות ארוכות.

במשך שש שנים (1994-2000) הוא כתב טור דעה חודשי בשם Loose ends בעיתון המדעי Current Biology, ובו אסף רעיונות, עצות הומוריסטיות למדען המתחיל ואבחנות שנונות על אופי האקדמיה ‘מאחורי הקלעים’.

לכל אותם רבים שהתוודעו לסגנונו המיוחד והכירו אותו יש עשרות סיפורים לספר אודותיו, על לשונו החדה, זכרונו הפנומנלי והשיחות שנוהלו על כוס תה אל תוך הלילה ב’ספרייה’- חדר בו קרא ברנר מאמרים וספרים ללא הרף.

רוג’ר קורנברג (Roger Kornberg), שהיה תלמידו של ברנר (וזוכה פרס נובל בעצמו), מספר כיצד ישבו הוא, ברנר ומספר חברי מעבדה נוספים ושוחחו על מדע אל תוך השעות המאוחרות של הלילה. כשאחד מהם עזב, סידני מיד העיר לגביו הערה עסיסית, מלאת אבחנה ועוקצנית. כך המשיכו לשוחח, ובכל פעם שאחד מהם קם והלך, היה ברנר מעיר לגביו משפט שנון וחד. “ואז נשארנו שנינו לבד”, מספר קורנברג, “ופחדתי לעזוב”.

בביוגרפיה שחיבר בשנת 2002 לאחר זכייתו בפרס הנובל כתב: “במהלך חיי המדעיים ובכל הפרויקטים בהם עסקתי חברו אליי מדענים רבים, צעירים כמו גם מבוגרים, שעבודתם הייתה הכרחית לחלוטין להצלחת מאמצינו המדעיים. רבים מהם פיתחו בהמשך קריירה משלהם ופרסמו עבודות מדעיות חשובות, ואולם כולנו זוכרים את התקופה הנהדרת בה אנו והמדע בו עסקנו היינו צעירים, וההתלהבות שלנו לעמוד בפני אתגרים חדשים לא ידעה גבולות. אני מאמין כי מדען צריך להימדד לפי איכות האנשים אותם עזר להכשיר ולא על פי הפרסים והאותות בהם זכה. מי ייתן ועבודותיי ידברו בעד עצמן”.

ואכן עבודותיו דיברו בעד עצמן. עבודתו המדעית נטועה בלב העשייה הביולוגית ואותן אלפי מעבדות ברחבי העולם, רבות מהן של צאצאיו האקדמיים, שמשתמשות במודל התולעת לחקר התהליכים הביולוגיים הבסיסיים ביותר, מהוות גלעד חי ואולי נצחי למורשתו המדעית.

סידני ברנר נפטר ב-5 באפריל, 2019, בסינגפור, בהיותו בן 92.

ביבליוגרפיה:

My Life in Science by Sydney Brenner, 2002

NY Times Obituary by Nicholas Wade

(https://www.nytimes.com/2019/04/05/obituaries/sydney-brenner-dead.html)

Sydney Brenner – Biographical. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Thu. 23 May 2019.

(https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2002/brenner/biographical/)

Going strong at 75 by Horace Freeland Judson

(https://www.the-scientist.com/news/going-strong-at-75-53534)

Loose ends (https://current-biology-loose-ends.elsevierdigitaledition.com/)

  1. Crick, F. H., Barnett, L., Brenner, S. & Watts-Tobin, R. J. General nature of the genetic code for proteins. Nature 192, 1227–32 (1961).
  2. Brenner, S., Jacob, F. & Meselson, M. An unstable intermediate carrying information from genes to ribosomes for protein synthesis. Nature 190, 576–581 (1961).
  3. Brenner, S. & Horne, R. W. A negative staining method for high resolution electron microscopy of viruses. BBA – Biochim. Biophys. Acta 34, 103–110 (1959).
  4. Coulson, A., Sulston, J., Brenner, S. & Karn, J. Toward a physical map of the genome of the nematode Caenorhabditis elegans (ordered clone bank/genomic data base/clone matching). Proc. Nati. Acad. Sci. USA 83, 7821–7825 (1986).
  5. Brenner, S. The genetics of Caenorabditis elegans. Genetics 77, 71–94 (1974).
  6. Chalfie, M. et al. The neural circuit for touch sensitivity in Caenorhabditis elegans. J. Neurosci. 5, 956–64 (1985).
  7. White, J.G., Southgate, E., Thomson, J.N. and Brenner, S. The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans. Philos Trans R Soc L. B Biol Sci 314, 1–340 (1986).
  8. Brenner, S. et al. Characterization of the pufferfish (Fugu) genome as a compact model vertebrate genome. Nature 366, 265–8 (1993).