מאבק במלנומה: אתגר העמידות לטיפול תרופתי

חוקרים בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט מציגים גישה חדשה להתגברות על התפתחות של עמידות לתרופות אנטי-סרטניות. את המחקר, שהתמקד במנגנוני העמידות האמורים במלנומה, הובילה קבוצת המחקר בראשות פרופ’ אמיר אורין מהמרכז המשולב לחקר הסרטן בפקולטה לרפואה ע״ש רפפורט וד”ר אמילי אביטן-הרש מהפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט ומחלקת העור ברמב”ם (במסגרת עבודת דוקטורט) בשיתוף עם פרופ׳ זאב רונאי ממכון סנפורד-ברנהם בקליפורניה.

פרופ’ אמיר אורין

המחקר הנוכחי, שהתפרסם במאמר בכתב העת Journal of Investigative Dermatology, השתרע על כל הספקטרום שבין מחקר לקליניקה – מהמולקולה הבודדת למערכות ניסוי בתרבית רקמה, מהן לעכברי מודל ועד הטיפול הקליני.

מלנומה היא הסוג הקטלני ביותר של סרטן העור, ובארה”ב לבדה צפויים למות מהמחלה במהלך 2020 כ-6,850 איש, רובם גברים. ברבים מהמקרים נובעת המחלה ממוטציה בגן בשם BRAF, המובילה להפעלת-יתר של אנזים המאיץ את התחלקות התאים. כיום כבר קיימות תרופות המעכבות אנזים זה וכך בולמות את התפתחות המלנומה, אבל יעילותן של תרופות אלה פחתה עקב התפתחות עמידות בתאים הסרטניים. עמידות זו נובעת בין היתר מכשל במערכת האוביקוויטין – מערכת שגילויה זיכה בשנת 2004 את הפרופסורים אברהם הרשקו ואהרן צ’חנובר מהטכניון בפרס נובל בכימיה.

מערכת האוביקוויטין אחראית לפירוקם של חלבונים משובשים וחלבונים מחוללי סרטן – פירוק החיוני לתפקודו התקין של הגוף. הבעיה היא שהגידול הסרטני יודע לרתום את החלבונים מחוללי הסרטן לצרכיו, בין השאר באמצעות אנזים בשם RNF4. במחקר קודם גילה פרופ’ אורין כי RNF4 תומך בתאים מחוללי הסרטן. יותר מכך, הוא הראה שסילוקו של האנזים בסוגי תאי סרטן שונים אכן פוגע בגידול ומצמצם אותו.

כעת גילו החוקרים כי פעילותו של אנזים זה תלויה בחלבון בשם eIF2α. ממצאי המחקר מראים כי ראשית, רמה מוגברת של RNF4 , שאינה אופיינית לגידולי עור שפירים, מאפיינת כ-40% מחולי המלנומה; ושנית, רמה גבוהה של RNF4 מסייעת לגידול ביצירת עמידות לטיפול התרופתי.

באמצעות הנדסת גנום ((gene editing הראו החוקרים כי eIF2α חיוני לפעילות הסרטנית של RNF4 , מגביר את יציבותו וממלא מקום חשוב במיוחד בהתפתחות עמידות לתרופות. בעקבות זאת הם מעריכים כי עיכוב של eIF2α יסלול דרכים להתגברות על בעיית העמידות ולהעצמת יעילותן של התרופות האמורות.

ד”ר אמילי הרש אביטן

במחקר היו שותפים תלמידי המוסמך יאמן אבו אחמד ואביטל אוקנין ויסמן ממעבדת אורין והפתולוג ד”ר יניב זוהר. במחקר תמכו קרן וולף, קרן פיין, מענק המחקר עתידים, המכון הלאומי לסרטן (NCI), הקרן לחקר הסרטן בישראל (ICRF), הקרן למחקר ישראל גרמניה ((GIF ומענק מחקר בסרטן ע”ש משפחת פלינקמן מרנדי.

פרופ’ אורין הוא ראש המעבדה ע”ש סטן ורות פלינקמן לחקר רשתות גנטיות בפקולטה לרפואה ע״ש רפפורט וחבר המרכז המשולב לחקר הסרטן בטכניון (TICC).

ד”ר אמילי אביטן-הרש היא מרצה בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט, חברת מכון המחקר התרגומי  (CRIR) וסגנית מנהלת מחלקת עור בקריה הרפואית רמב”ם.