הישג משמעותי בהנדסת רקמות: הדפסת מתלה רקמה עם רשת כלי דם מסועפת היעד: השתלה מהירה ויעילה באיברים פגועים

חוקרים בפקולטה להנדסה ביו-רפואית בטכניון פיתחו רקמות מהונדסות עם רשת מסועפת (היררכית) של כלי דם. רקמות אלה מיועדות להשתלה מהירה ויעילה באיברים פגועים.

פרופ’ שולמית לבנברג

המחקר הנוכחי, שפורסם ב-Advanced Materials, התמקד בפיתוח רשת כלי הדם סביב העורק הכלילי (coronary artery) המספק דם לשריר הלב. את המחקר ערכו פרופ’ שולמית לבנברג, ראש המעבדה להנדסת רקמות ותאי גזע בפקולטה להנדסה ביו-רפואית בטכניון, והדוקטורנט (כיום ד”ר) אריאל שקלני, עם עמיתיהם מהטכניון, מצ’כיה ומארה”ב.

כלי הדם בגופנו הם צינור החמצן של התא החי, תרתי משמע, ולכן הם חיוניים לתפקוד הרקמה. בלעדיהם התא אינו מקבל חמצן וחומרי תזונה ואינו יכול לשרוד. לפיכך, אחד האתגרים ביצירת רקמות להשתלה היא יצירת מתלה (FLAP) – רקמה המכילה כלי דם; אם כלי דם אלה מתחברים בהצלחה לרשת כלי הדם הטבעית ברקמת היעד הם מאיצים את היקלטות המתלה בגוף. גישות קיימות מתמקדות ביצירת כלי דם בינוניים להשתלה או במודלים מסועפים של כלי דם זעירים, אבל השילוב בין השניים הוא הישג חדש של קבוצת המחקר הטכניונית.  

לעומת המתלים המהונדסים הראשונים, שהכילו רק עורק, מתלים מתקדמים יותר מכילים רשתות כלי דם מסועפות שבהן מסתעפים מהעורק הראשי כלי דם בינוניים ומהם כלי דם קטנים. רשת זו דומה לעץ, כלומר ענפים דקים המסתעפים מענפים גדולים יותר הצומחים מגזע העץ, וחשוב מכך – היא מחקה את רשת כלי הדם הטבעית.

בשנים האחרונות הציגה פרופ’ לבנברג כמה פריצות דרך בהקשר זה של רקמות מהונדסות המכילות רשתות מסועפות של כלי דם. גידולם של מתלים אלה מבוסס על פיגומים פולימריים תלת-ממדיים מתכלים, שעליהם היא מגדלת במעבדה את הרקמות. על הפיגומים נזרעים תאים ביולוגיים (פיברובלסטים ותאי אנדותל) החיוניים להתפתחות כלי דם. כך יצרה קבוצת המחקר מתלים מורכבים ויעילים יחסית.

עם זאת, כדי לשפר את המתלה לפני השתלתו באיזור הפגוע בחיה נדרש עד כה שלב ביניים שבו הושתל המתלה במקום אחר מאיזור הפציעה והועבר ממנו לאיזור הפגוע אחרי תקופה מסוימת. תקופה זו העניקה למתלה תכונות חיוניות של רקמה טבעית, מה ששיפר את היקלטותו באיזור הפגוע בחיה. במחקר הנוכחי הושגה תוצאה דומה ללא הצורך בהשתלה הזמנית. זאת בין השאר הודות לשימוש בהדפסה ביולוגית תלת-ממדית המבוססת על דיו ביולוגי. שיטת ההדפסה פותחה גם היא במעבדתה של פרופ’ לבנברג.

במחקר הנוכחי השתמשו החוקרים בקולגן אנושי הגדל בטבק (פיתוח של חברת CollPlant) כדיו הביולוגי להדפסת התאים. זאת במקום השימוש המקובל בקולגן המופק מן החי.

ד”ר אריאל שקלני

בשלב הראשון בפיתוח הדפיסו החוקרים את העורק ראשי החלול ויצרו בו, בתהליך ההדפסה, חורים קטנים כדי לעודד הנצה של כלי דם לרקמה המודפסת שמוקמה מסביב לצינור הראשי. סביב העורק ובתוכו הם זרעו תאי אנדותל המעודדים הנצה של תאי כלי דם; ואכן, מתוך החורים שבעורק יצאו כלי דם בינוניים וקטנים וכך נוצרה מערכת אותה רשת מסועפת.

כדי לבחון את יעילות המתלה החדש הם חיברו אותו, באמצעותה העורק המהונדס, לעורק הפמורלי של חולדה. כשבועיים אחרי השתלת המתלה בגוף החולדה אומתה הצלחתה באמצעות טומוגרפיה (מיקרו CT) שהראתה את הנוכחות של חומר ניגוד שהוזרק למערכת הווסקולרית של החולדה בתוך הרשת המסועפת המוהונדסת.

שקלני ופרופ’ לבנברג מעריכים כי עבודה זו מהווה צעד חשוב לקראת רפואה מותאמת אישית המשלבת בין דיו קולגן, פיגומים שייוצרו על סמך דימות רפואי ותאים ממוינים באופן מכוון (iPSC) שמקורם בתאי המטופל עצמו. לדברי פרופ’ לבנברג, “אף שהמחקר הנוכחי התמקד בעורק הכלילי ובסביבת הלב, הקונספט החדש רלוונטי גם לשאר רקמות הגוף. השלב הבא יהיה לנסות ליישם את הגישה בחיות גדולות יותר, זאת לקראת יישומה בבני אדם.”

המחקר נתמך על ידי מענק ERC של הנציבות האירופית למחקר. הקרן הצ’כית למדע תמכה בביקור סטודנט מצ׳כיה בטכניון כדי שילמד שיטות בהנדסת רקמות שפותחו במעבדת לבנברג.

ד”ר אריאל שקלני שהיה שותף במחקר נולד בבואנוס איירס, ארגנטינה ולמד הנדסה ביו-רפואית ב-UNER (Universidad Nacional de Entre Ríos). “במשך שנות הלימוד בארגנטינה רציתי להיכנס לתחום של הנדסת רקמות, והמטרה שלי היה לעשות דוקטורט אצל פרופ’ לבנברג. לא חיפשתי שום מקום אחר בעולם, ולשמחתי הוא קיבלה אותי.”

שקלני עלה לישראל יחד עם אשתו ב-2014 ויחד הם התחילו ללמוד בטכניון ב-2015.
ד”ר שקלני הוא כיום מייסד שותף ו-CTO בחברת Plantish המפתחת טכנולוגיה לייצור תחליפי סלמון מן הצומח.

למאמר ב- Advanced Materials לחצו כאן

תמונת מצב (על סמך סריקת מיקרו CT) של השתלבות המתלה המהונדס ברקמה שבועיים לאחר ההשתלה. משמאל: מבט מלמעלה על העורק הכלילי המהונדס, הנמצא בין שני הקווים הלבנים המקווקווים. באדום: החלבון למינין הנמצא בעיקר בתוך החלק המודפס ומסייע בהנצת כלי הדם. בירוק: כלי הדם (ממופים על סמך נוכחות של חלבוני אנדותל). מימין: מבט מהצד.

לצפייה בסרטון המציג את המחקר: