נשימות ראשונות

פרופ’ ג’וזואה שניטמן (מימין) וד״ר אלירם נוף

כעשירית מהתינוקות בעולם נולדים בטרם עת, לפני שמערכות גופם הספיקו להתפתח כראוי. אחת המערכות האלה היא מערכת הנשימה, שמגיעה לבשלות מלאה בגיל שנתיים וחיונית לשרידות התינוק. כשהעובר נמצא ברחם הוא מקבל חמצן מאמו דרך חבל הטבור, אך לאחר הלידה עליו לנשום בכוחות עצמו. לכן פגים מאופיינים במקרים רבים במצוקה נשימתית ונזקקים לתמיכה כדי לנשום. יתר על כן, ככל שהפג נולד מוקדם יותר המצוקה הנשימתית קשה יותר והוא צפוי לתקופת הנשמה ארוכה יותר. לעיתים, ההנשמה נעשית באמצעות מכונת הנשמה המכניסה אוויר לריאות דרך צינור המוחדר לקנה הנשימה.

למרות השיפור הנמשך בטכנולוגיות הנשמה וטיפול בפגים, שיעורי התחלואה בקרבם עדיין גבוהים מהרצוי. אחת הבעיות נובעת מכך שטיפולים חיוניים בפגייה, לרבות הנשמה מלאכותית, אומנם מונעים מוות אך יוצרים נזקים ותופעות לוואי שעלולים להשפיע על המטופל בטווח הארוך. השפעות אלה ומקורות הנזק של הנשמה מלאכותית עדיין אינם מובנים במלואם. זה הרקע למחקר הנעשה במעבדתו של פרופ’ ג’וזוואה שניטמן מהפקולטה להנדסה ביו-רפואית בטכניון.

במחקר קודם, שהתפרסם בשנה שעברה ב-Journal of the Royal Society Interface, גילו פרופ’ ג’וזואה שניטמן וד”ר אלירם נוף תופעה שאינה מוזכרת כלל בספרות הרפואית: נזק ריאתי כתוצאה מסילון אוויר ביציאה מהצינור המוחדר לקנה הנשימה של הפג בזמן ההנשמה המלאכותית. באמצעות מודל פיזיקלי (מכניקת זורמים) גילו השניים כי סילון זה מפעיל כוחות גזירה חזקים על רקמת האפיתל – שכבת התאים שמצפה את דרכי הנשימה. הכוחות האלה עלולים לגרום לנזקים המסכנים את המטופל, ועל אחת כמה וכמה כשמדובר בפג.

במחקר ההמשך, שהתפרסם כעת בכתב העת Bioengineering & Translational Medicine, בדקו החוקרים את ההיפותזה במודל חדש המכיל אפיתל אנושי מלאכותי. את המחקר הובילו פרופ’ שניטמן, ד”ר אלירם נוף וד”ר ארבל ארצי-שנירמן. במחקר שותפים גם רופאי ילדים ואף אוזן גרון ובהם ד”ר לירון בורנשטיין, חברת סגל בפקולטה לרפואה ע״ש רפפורט בטכניון ורופאה בכירה במחלקה לטיפול נמרץ ילודים ופגים בקריה הרפואית רמב”ם.

המחקר נעשה באמצעות מודל תלת-ממדי של דרכי האוויר העליונות – קנה הנשימה והסימפונות המתפצלות ממנו. בתוך מודל זה גידלו החוקרים שכבה של תאי אפיתל – התאים המכסים גם את מערכת הנשימה הטבעית – כדי לעקוב אחר השפעת ההנשמה עליהם.

ד”ר ארבל ארצי-שנירמן

“כיום אנחנו כבר יודעים שהנשמה מלאכותית, שהיא טכנולוגיה מצילת חיים, גורמת נזקים שונים למערכת הנשימה,” מסביר פרופ’ שניטמן. “נזקים אלה יוחסו עד כה לגורמים מכניים כמו כניסת האוויר בלחץ שגורם למתיחת רקמת הריאה. בשנים האחרונות התווספו תובנות על מקורות נזק מורכבים יותר. במחקר הנוכחי הדגמנו בניסויי מבחנה (In vitro) על ידי מדידת ציטוקינים המפעילים את מערכת החיסון, את התחלת התהליך הדלקתי – תהליך הנמצא בבסיס הנזק הריאתי בפגים מונשמים הנובע מזרימת האוויר וכוחות הגזירה בזמן ההנשמה.

במחקר הקודם גילו חוקרי הטכניון, כאמור, כי סילון האוויר מפעיל כוחות גזירה חזקים על רקמת האפיתל; כעת הם גילו כי הסילון גורם לשינוי במאזן הציטוקינים – חלבונים המהווים את הבסיס לתקשורת בין תאי מערכת החיסון. במילים אחרות, מעבר לנזקים המכניים – שחיקת האפיתל – גורמת ההנשמה הפולשנית גם להפעלת תגובה חיסונית וזו עלולה להוביל להתפתחויות דלקתיות מזיקות ואף מסכנות-חיים.

בהמשך לגילויים אלה בחנו החוקרים אפשרות לצמצם את הנזק האמור באמצעות טיפול תרופתי, ובסיוע עמיתיהם הרופאים בחרו בתרופה נפוצה בשם מונטֶלוּקאסט (Montelukast), המשמשת לטיפול בחולי אסתמה. ואכן, במודל התלת-ממדי הם גילו כי טיפול מקדים במונטלוקאסט ממתן את תמותת תאי האפיתל ואת התגובה החיסונית בזמן ההנשמה.

פרופ’ שניטמן מעריך כי שימוש במודלים מהסוג שמפתחים במעבדתו עשוי לשפר את הניסויים הפרה-קליניים הנערכים במעבדות (in vitro pre-clinical studies). “אם המחקר הפרה-קליני במעבדות יהיה יעיל ומדויק יותר נוכל להגיע לשלב הבא –  ניסויים פרה-קליניים בבעלי חיים – כשאנחנו הרבה יותר ממוקדים. כך נוכל לא רק להאיץ את המחקר אלא גם לצמצם את הפגיעה בחיות ניסוי.”

כאמור, זהו המחקר הראשון המדגים במודל שפותח במעבדה את השפעת סילון אויר בהנשמה מלאכותית על מערכת החיסון. מחקר זה מציע כלי חדש לבחינה במחקרים קליניים בחיפוש אחר פתרון שעשוי לבטל או לפחות למתן את הנזק הדלקתי. פרופ’ שניטמן מעריך כי ממצאים אלה עשויים להועיל, מעבר לטיפול בפגים, גם בהקשרים אחרים כגון טיפול בחולי מחלות ריאה אחרות הדורשות הנשמה מלאכותית, למשל COPD וקורונה.

המחקר נתמך על ידי הנציבות האירופית למחקר (ERC).

פרופ’ ג’וזואה שניטמן הוא חבר סגל בפקולטה להנדסה ביו-רפואית, ועומד בראש המעבדה לביו-זורמים. המעבדה עוסקת בחקר האווירונדינמיקה של תרופות וחלקיקים במערכת הנשימה. פרופ’ שניטמן פיתח מודל של “ריאה על שבב” (acinus-on-chip) המאפשרת להעריך סיכונים בריאותיים שונים ולתכנן תרופות למערכת הנשימה.
ד״ר אלירם נוף התמנה לפני חודשים ספורים לחוקר במרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג בניו יורק.
ד״ר ארבל ארצי–שנירמן התמתנה לאחרונה לראש המרכז לטכנולוגיות מתקדמות ליישום רפואי בקריה הרפואית רמב”ם, חיפה.

בסרטון: הדמית סילון האוויר בתוך דרכי הנשימה במצבי הנשמה שונים. ההדמיה מבוססת על PIV – שיטה ניסויית למדידת שדות זרימה:

למאמר בכתב העת Bioengineering & Translational Medicine  לחצו כאן