תיקון מהיר

חוקרים בפקולטה לביולוגיה בטכניון גילו מנגנון חדש המבקר תיקון נזקים בדנ”א (DNA). את המחקר שהתפרסם בכתב העת Molecular Cell ערכו פרופ”ח נביה איוב וחברי קבוצת המחקר שלו – אינאס אבו זהיא, לילא בשארה, פיראס משעור, עלמה בר-יצחק ובלה בן-עוז.

דנ”א הוא החומר התורשתי המכיל את המידע הדרוש לבנייתם של כל התאים ביצור החי ולתפקודם השוטף. הוא בנוי מחומצות גרעין היוצרות סליל כפול דמוי סולם, ששני גדיליו מחוברים זה לזה בשלבים רוחביים כשל סולם. לאורך מולקולת הדנ”א, על פי ההערכה, ממוקמים כ-22,000 המרכיבים את הגנום האנושי. המידע הקיים בגנום משועתק ממולקולת הדנ”א ליצירת מולקולת רנ”א (RNA), המתורגמת לאחר מכן לחלבונים הדרושים לבניית התא והאורגניזם ולתפקודם.

בכל יום נגרמים לדנ”א שלנו מאות אלפי נזקים שמקורם הן בגורמים חיצוניים כגון קרינה, עישון ורכיבים משמרים במזון והן בתוצרי לוואי של חילוף החומרים התאי. למזלנו, בתאי גופנו קיימות מערכות תיקון הסורקות את הדנ”א, מפקחות עליו ומתקנות בהתמדה את הנזקים הנוצרים בו. מערכות אלה כוללות מגוון רחב של חלבונים המשתתפים בזיהוי הנזק ובתיקונו.

אחד הנזקים המסוכנים ביותר לדנ”א הוא שבר דו-גדילי הפוגע בשני גדילי הדנ”א. פגם באחד מהחלבונים המעורבים בתיקון השברים הדו-גדיליים גורם להצטברות מוטציות – נזקים בדנ”א – המערערים את יציבות הגנום ועלולים לגרום למגוון רחב של מחלות, בהן מחלת הסרטן.

מחברי המאמר מחזיקים מולקולת דנ”א דו-גדילי המכיל היסטונים שעליהם מולקולות מסוג קרוטוניל (Kcr), במצב שגרה שבו מתאפשר ביטוי גנים (מסומן ברמזור ירוק). מימין לשמאל: פיראס משעור, פרופ”ח נביה איוב, אינאס אבו זהיא, בלה בן-עוז, עלמה בר-יצחק ולילא בשארה

אחת הדוגמאות המובהקות ביותר הממחישה את הקשר בין כשל בתיקון שברים דו-גדיליים להתפתחות סרטן היא הפגם בגנים המקודדים לחלבונים BRCA1 ו-BRCA2. חלבונים אלה אמונים על תיקון שברים דו-גדיליים ועל החזרת הדנ”א לקדמותו, ופגמים בהם מובילים להתפתחות סוגי סרטן שונים ובהם סרטן שד ושחלות, בדומה למקרה המפורסם של השחקנית אנג’לינה ג’ולי. לכן ישנה חשיבות רבה למחקר מעמיק במנגנוני התיקון של נזקי הדנ”א בכלל ושל שברים דו-גדיליים בפרט.

קבוצת המחקר של פרופ”ח נביה איוב בפקולטה לביולוגיה חוקרת את הקשר שבין תיקון נזקי הדנ”א, ובעיקר שברים דו-גדיליים, לסרטן. בשנים האחרונות גילו חוקרי הקבוצה כמה גנים חדשים המעורבים בתיקון שברים דו-גדיליים בתאי האדם. כיום, לאחר שגילו את מעורבותם של כמה גנים ספציפיים בתיקון שברים דו-גדיליים, הם מתמקדים בפיתוח גישות טיפוליות חדשות למיגור סלקטיבי של תאי סרטן שמקורם במוטציות באותם גנים.

ידוע ששברים דו-גדיליים בדנ”א גורמים להשתקה זמנית של ביטוי הגנים בסביבת השבר שנוצר – השתקה שנועדה למנוע היווצרות חלבונים פגומים. בנוסף, ידוע שאי-השתקת ביטוי הגנים השבורים עלולה לגרום לסרטן. כיום, הדעה הרווחת היא שהשתקת ביטוי הגנים הכרחית לתיקון יעיל של הגנים השבורים, כלומר – ללא פעילות מנגנון ההשתקה לא יתאפשר תיקון של נזקי הדנ”א. על כן יש חשיבות רבה להבנת המנגנון התאי שמבטיח את השתקת הגנים השבורים.

במאמר אפיינו חוקרי הטכניון תפקיד כפול של החלבון CDYL1 בתיקון שברים דו-גדיליים ובהשתקת ביטוי הגנים השבורים. החוקרים הראו ששניות ספורות לאחר היווצרות השבר הדו-גדילי, החלבון CDYL1 מגויס לאזור השבר ותורם לתיקונו. בנוסף, הם הראו שהחלבון CDYL1 מוריד את המולקולה קרוטוניל (Kcr) מההיסטונים (חלבונים העוטפים את הדנ”א ומבקרים את פעילותו) באזור הנזק, ובכך גורם להשתקת הגן השבור. החוקרים גילו כי בניגוד לסברה המקובלת, השתקת פעילות הגנים אינה דרושה לתיקון השברים הדו-גדיליים, והתהליכים הללו מתרחשים באופן בלתי תלוי.

הממצאים הללו מרחיבים את הבנת הדרך שבה מתרחשת בקרת ביטוי גנים בעקבות חשיפה לנזקי דנ”א. בנוסף, לממצאי המחקר עשויות להיות השלכות חשובות בגילוין ובשכלולן של דרכי ריפוי למחלות ממאירות הנובעות מפעילות לא תקינה של החלבון CDYL1.

למאמר בכתב העת  Molecular Cell לחצו כאן