החלבון זוכר

מחקר המשלב ידע ביולוגי וכלים חדשים ממדעי המחשב הוביל לגילויים הנוגעים לייצור חלבונים בריבוזום – ״מפעל החלבונים״ של התא. את המחקר הובילו פרופ’ אלכס ברונשטיין, ד”ר איילי מרכס והדוקטורנט אביב רוזנברג מהפקולטה למדעי המחשב ע”ש טאוב והוא התפרסם ב-Nature Communications.

מימין לשמאל: פרופ’ אלכס ברונשטיין, ד”ר איילי מרכס והדוקטורנט אביב רוזנברג. צילום רמי שלוש

בתאי הגוף החי קיימים מיליוני ריבוזומים, שהם מנגנונים ביולוגיים המייצרים חלבונים – מולקולות המשמשות בתפקידים מרכזיים כמעט בכל מנגנון ביולוגי. בתהליך הקרוי תרגום, הריבוזום ״קורא״ את ה״הוראות״ ליצירת חלבונים המגיעות מהגנים ומרכיב את החלבונים על ידי בניית שרשרת של אבני בניין הנקראות חומצות אמיניות. תוך ידי היווצרותו בריבוזום מתחיל החלבון להתקפל למבנה תלת-ממדי ייחודי המקנה לו את תכונותיו הביולוגיות ומאפשר את תפקודו. פגמים בתהליך התרגום או הקיפול עלולים להוביל להפרעות פיזיולוגיות קלות וחמורות כאחת.

שחקנים מרכזיים בתהליך התרגום הם הקודונים – רצפים של שלוש אותיות בסדרה הגנטית, המגדירים אילו חומצות אמיניות יחבר הריבוזום בכל מקום בשרשרת.  קודון UUU, לדוגמה, מורה לריבוזום לחבר את החומצה האמינית פנילאלנין, ואילו קודון UAC מורה לו לחבר טירוזין. כך מקודד רצף הקודונים את סוג החלבון שייבנה, שכן לכל חלבון רצף ייחודי של חומצות אמיניות. מילון ההמרה מקודונים לחומצות אמיניות, המכונה גם ״הקוד הגנטי״, משותף לכל היצורים החיים על פני כדור הארץ ולכן נחשב למנגנון קדמון מאוד מבחינה אבולוציונית.

אם כל זה אינו מסובך מספיק, חשוב לציין שבקוד הגנטי ישנם 61 קודונים המקודדים רק 20 חומצות אמיניות. במילים אחרות, כמעט לכל חומצה אמינית קיימים כמה קודונים שונים אשר מקודדים עבורה.

כאן נכנס לתמונה המחקר הנוכחי. כבר בשנות ה-60 וה-70 התקבעה הסברה – על בסיס ניסויים רבים – כי החלבון אינו  “זוכר” מאיזה קודון נוצרו החומצות האמיניות שלו. איך בדקו את זה? שיטחו חלבונים מוגמרים, תלת-ממדיים, התבוננו כיצד הם חוזרים לצורתם התלת-ממדית המקורית, ולא מצאו הבדלים בין החלבון המקורי לחלבון המקופל שנית. משמעות הדבר, כך סברו, שרק רצף החומצות האמיניות ולא רצף הקודונים הספציפיים אחראי למבנה החלבון.

מימין לשמאל:הדוקטורנט אביב רוזנברג ,ד”ר איילי מרכס ופרופ’ אלכס ברונשטיין. צילום רמי שלוש

קבוצת המחקר מהטכניון גילתה שסברה זו אינה נכונה לגמרי. החומצות האמיניות והחלבון, מתברר, עשויים “לזכור” את הקודון שקודד את היווצרותם. החוקרים ניתחו אלפי מבנים תלת-ממדיים של חלבונים באמצעים כלים ייעודיים שפיתחו, המשלבים שיטות מתקדמות ממדעי המחשב, למידת מכונה וסטטיסטיקה. כך הם השוו באופן מדויק את פילוגי הזוויות הנוצרות במבנים אלה תחת קידודים גנטיים שונים. הממצאים מראים שעבור קודונים מסוימים קיימת תלות סטטיסטית מובהקת בין זהות הקודון למבנה המקומי של החלבון, כלומר במיקום התואם בדיוק למיקום הקודון ברצף הגנטי.

החוקרים מדגישים כי התוצאות עדיין אינן יכולות להצביע על קשר סיבתי, כלומר עדיין לא ניתן להסיק למשל אם השינוי בקידוד גנטי גורם לשינוי במבנה החלבון המקומי, או שמבנה החלבון המקומי משפיע על הקידוד הגנטי – לדוגמה דרך תהליכים אבולוציוניים. שאלה זו עומדת בבסיסו של מחקר המשך שעליו עובדת הקבוצה בימים אלה. לדברי ד”ר מרכס, ביולוגית בהכשרתה ובהשכלתה, “אם נגלה במחקרי המשך כי הקודון אכן משפיע סיבתית על אופן קיפול החלבון, עשויה להיות לכך השפעה עצומה הן על הבנת פעילות הריבוזום והן על שימושים עתידיים כגון הנדסה של חלבונים חדשים.”

ד״ר מרכס מדגישה שהגילוי המוצג במאמר לא היה מתאפשר בלי החיבור ליכולות המחשוב והאנליזה של פרופ’ ברונשטיין. “העבודה הזאת מבוססת על מחקר רב תחומי אמיתי, כי הביולוגיה לבדה אינה יכולה להתמודד עם כמויות מידע גדולות כל כך בלי סיוע ממדעי הנתונים, ואנשי מדעי המחשב אינם יכולים לערוך מחקר כזה לבדם כיוון שאין להם את המומחיות הנדרשת בנושא הביולוגיה של הריבוזום. לכן זו דוגמה מצוינת ליתרון העצום שבמחקר בין-תחומי המחבר יכולות מתחומים שונים לכדי שלם הגדול מסכום חלקיו.”

מאמרם של חוקרי הטכניון מערער על הדוגמה המרכזית של הביולוגיה, הגורסת שמבנה החלבון נקבע תמיד על פי סדר חומצות האמינו שמוגדר בקידוד הגנטי של החלבון. המחקר עשוי לשנות את האופן שבו אנו מבינים את תהליך קיפול החלבונים

פרופ’ אלכס ברונשטיין השלים את כל תאריו האקדמיים בטכניון – תואר ראשון ושני בפקולטה להנדסת חשמל ומחשבים ע”ש ויטרבי ותואר דוקטור בפקולטה למדעי המחשב ע”ש טאוב, שם הוא מכהן כחבר סגל. כבר במהלך התואר הראשון שלו, שאותו עשה במסגרת תוכנית הטכניון למצוינים, בנה מערכת זיהוי פנים שידעה להבדיל בינו לתאומו הזהה מיכאל. מחקר זה התפתח לימים לדוקטורט בהנחייתו של פרופ׳ רון קימל ולחברת הסטארטאפ אינוויז’ן שנרכשה על ידי אינטל ב- 2012.

ד”ר איילי מרכס השלימה תואר ראשון במדעים באוסטרליה מולדתה, המשיכה לתואר שני ושלישי בטכניון בהנחיית פרופ’ נעם אדיר ולפוסט-דוקטורט בביולוגיה. כיום, אחרי כמה שנים של עבודה ברשות המחקר במוסד הטכניון, היא עובדת כחוקרת במעבדתו של פרופ’ אלכס ברונשטיין.

אביב רוזנברג השלים בטכניון תואר ראשון בפקולטה להנדסת חשמל ומחשבים ע”ש ויטרבי ותואר שני בפקולטה להנדסה ביו-רפואית וכיום הוא דוקטורנט במעבדתו של פרופ’ ברונשטיין. מחקריו עוסקים בבעיות יישומיות של למידת מכונה ברפואה ובביולוגיה ובהן מידול וניתוח של השתנות קצב הלב, זיהוי פתולוגיות באותות אק״ג, שיטות סטטיסטיות ושיערוך אי ודאות ואמינות של מערכות לומדות ביישומים רפואיים.

למאמר המדעי ב- Nature Communications לחצו כאן