טיפול חיסוני לסרטן – על בסיס נוזלים המצטברים בריאות

את המחקר יזם ד״ר מיכאל פלד, מומחה בכיר מהמכון למחלות ריאה וראש המעבדה לאימונופרוטאומיקה במרכז הרפואי שיבא, והובילו אותו פרופ’ אריה אדמון והדוקטורנטית סופיה חזן-קוסט מהפקולטה לביולוגיה בטכניון.

פרופ’ אריה אדמון

“נוזלי גוף כגון דם, זיעה, שתן ורוק מכילים מגוון מולקולות מרקמות הגוף השונות,” מסביר פרופ’ אדמון. “מולקולות אלה אוצרות מידע נרחב על מצבן של הרקמות לרבות שיבושים והתפתחות סרטנית, ולכן הן עשויות לעזור באבחון מוקדם של מחלות, בטיפול מניעתי ובהתאמה מדויקת של הטיפול למטופל. המעבדה שלי מתמקדת במשפחה חשובה של מולקולות כאלה: HLA. אלה חלבונים המעורבים בתגובה החיסונית לזיהומים ולשיבושים אחרים בתאים וברקמות. הם קשורים אליהם על קרום התא פפטידים (פיסות קצרות של חלבונים שהתפרקו) המסמנים למערכת לתאי ה-T של מערכת החיסון אילו תאים חולים או משובשים עליהם לתקוף.”

המחקר המשותף התמקד בסרטן ריאות גרורתי, מחלה קטלנית הגובה בכל שנה את חייהם של יותר ממיליון וחצי חולים. בשנים האחרונות השתפר הטיפול במחלה ושיעורי ההישרדות עלו, אבל סרטן הריאות עודנו סוג הסרטן ה”מוביל” מבחינת תמותת חולים, בעיקר כאשר מדובר בסרטן גרורתי.

טופלו חולי סרטן ריאות בכימותרפיה, שאכן מאטה את התפתחות המחלה אולם כרוכה בתופעות לוואי משמעותיות ויעילותה מוגבלת. כמו בטיפול בסרטן בכלל, גם בהקשר של סרטן הריאות נמצא שטיפול אימונותרפי עשוי לעכב ואף להסיג את המחלה ביעילות רבה יותר.

סופיה חזן-קוסט

אימונותרפיה היא גישה חדשה יחסית, המבוססת על ניצול יכולתה של מערכת החיסון הטבעית להשמיד תאים סרטניים באופן סלקטיבי וממוקד. מערכת החיסון מצוידת ביכולות אנטי-סרטניות, אולם גידולים סרטניים מצליחים לשטות בה באופן המנטרל אותה מיכולות אלה. האימונותרפיה נועדה לסייע למערכת החיסון במאבק זה, וזאת בין השאר על ידי סימון התאים הסרטניים באופן המאפשר לתאי מערכת החיסון לזהותם ולתקוף אותם.

טיפולים אימונותרפיים יעילים מבוססים על אנליזה מדויקת של תאי הסרטן. כיום נהוג לבצע אנליזה זו על הגנום של תאי הסרטן והתבססות על דגימה קטנה – ביופסיה הנלקחת באמצעות מחט. בתנאים כאלה, המידע על הגידול אינו מספק.

במחקר שהתפרסם ב-2010 פיתח פרופ’ אדמון שיטה חדשה לאנליזה של הגידול הסרטני על סמך חלבוני HLA המצויים בדם. במחקר הנוכחי פיתחו החוקרים טכנולוגיה לאנליזה של חלבוני HLA המצויים בנוזל הפְּלֶאוּרָלִי המצטבר בריאה. אחד מיתרונותיה של טכנולוגיה זו הוא הנפח הגדול של נוזלים אלה, המאפשר אנליזה של מולקולות רבות.

הנוזל הפְּלֶאוּרָלִי נמצא ברקמות הריאה, ובמצב תקין נפחו באדם הוא בין 10 ל-20 מיליליטר. במצבי מחלה שונים ובהם סרטן, אי ספיקת לב, דלקת ריאות ושחפת הוא נצבר סביב הריאות בנפחים גדולים, לעיתים מעל ליטר, כלומר יותר מפי מאה מהמצב הרגיל.

הצטברות הנוזל הפלאורלי עשויה להוביל למצוקת נשימה חמורה עד כדי סכנת חיים. לכן נהוג לשאוב אותו בהליך הקרוי ניקור פלאורלי. “רובו של הנוזל נזרק לפח,” מסביר ד”ר פלד, “אך אנחנו שיערנו כי הוא עשיר בחלקיקי חלבונים שיכולים לשמש בסופו של דבר לחיסון אנטי-סרטני, ולכן החלטנו לערוך אנליזה חלבונית לאותו חלק מהנוזל המיועד לסילוק.”

כיום כבר ידוע שבנוזל זה יש רמזים רבים למאפייני הגידול הסרטני, אולם חוקרי הטכניון ושיבא לקחו את הרעיון הזה צעד גדול קדימה.

“במחקר שהתפרסם כעת,” מסביר פרופ’ אדמון,” ערכנו אנליזה של הנוזל הפלאורלי שנלקח מחולי סרטן ריאות גרורתי וגילינו כי יש בנוזל הזה מולקולות ממשפחת HLA. מולקולות אלה נושאות מגוון עצום של אנטיגנים, שבמקרה זה הם פפטידים, כלומר פיסות קטנות של חלבונים שמקורם בתאי הסרטן וסביבתם. במצב תקין, אנטיגנים אלה מסמנים את תאי הסרטן עבור תאי מערכת החיסון כך שאלה יוכלו לחסל את התאים הממאירים; אולם כאשר הם נסחפים עם הנוזל הפלאורלי מאבדים האנטיגנים את יעילותם בסיוע למערכת החיסון בזיהוי תאי הסרטן.”

ד״ר מיכאל פלד

החוקרים גייסו כאמור את הנוזל הפלאורלי להפקת תמונה מפורטת של סביבת הגידול – תמונה היכולה לסייע להתאמת טיפול מדויק ויעיל. במסגרת זו הם פיתחו שיטה להעשרה יעילה של אותם אנטיגנים וביצעו אנליזה שלהם בספקטרומטריית מסה. מעבר לתועלת האבחונית הם מראים במאמר כי אפשר להשתמש באותם אנטיגנים כדי לעורר את המערכת החיסונית ולאפשר לה לתקוף את הגידול הסרטני. בדרך זו, בניגוד לטיפול כימותרפי, מופעלת מתקפה ספציפית וסלקטיבית על תאי הסרטן, ללא פגיעה בתאים בריאים.

פרופ’ אדמון מדגיש כי “אנחנו מדברים כאן על פעולות קליניות פשוטות לביצוע. את העשרת הפפטידים האנטיגניים אפשר לבצע ברוב המעבדות הקליניות, ואת התוצר המבודד אפשר לשלוח למקום המצויד במכשיר ספקטרומטריית מסה. להערכתנו, הגישה החדשה רלוונטית לשיפור הדיאגנוזה של מחלות אחרות שגורמות גם הן להצטברות של נוזל פלאורלי בריאות. התהליך שאנחנו מציעים צפוי לשפר את ההתאמה האישית של הטיפול לחולה וכך לבלום את התפשטות הגידול וגרורותיו.”

“יש לציין כי המטופלים הסובלים מהצטברות נוזל פלאורלי משנית לממאירות נמצאים בשלב מתקדם של מחלתם,” מוסיף ד”ר פלד. “בשלב זה לא נערכים ניתוחים לכריתת הגידול בגלל פיזור גרורתי, ולכן קיים מחסור ברקמה גידולית לביצוע אנליזה חלבונית נאותה. במחקר זה הוכחנו כי הנוזל הפלאורלי יכול לפצות על אותו המחסור ולפתוח אופק טיפולי חדש באותם שלבים מתקדמים של מחלת הסרטן.”

למאמר:

https://jitc.bmj.com/content/10/5/e003733

בתרשים, משמאל לימין: התפתחות של סרטן ריאות מובילה להצטברות של נוזל פלאורלי בריאות; מהנוזל זה, הנשאב ממילא כדי להקל על המצוקה הנשימתית, מבודדות מולקולות ה-HLA ומהן מופרדים הפפטידים הרלוונטיים לטובת אנליזה בספקטרומטר מסות.

המחקר נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע (ISF), האגודה למלחמה בסרטן והקרן לחקר הסרטן בישראל.