שפה מולקולרית

פרופ’ מרדכי חודר

חוקרים בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט בטכניון פענחו את מנגנון-העל המפקח על התהליך הרב-שלבי של תרגום המידע שאצור בדנ”א לחלבונים בתא. את המחקר שהתפרסם בכתב העת Cell Reports הובילו ראש המעבדה למיקרוביולוגיה מולקולרית פרופ’ מרדכי חודר, ד”ר סטפן ריצ’רד, ד״ר תמר זיו וקרן בנדלק ממרכז סמולר לפרוטאומיקה בטכניון.

לכל תא בגופנו יש דנ”א בעל רצף נוקלאוטידים כמעט זהה, ועדיין – רקמות שונות כגון שריר, עצם ועור נבנות ומתפקדות בדרכים שונות. כיצד? התשובה טמונה בבקרת הביטוי הגנטי, שהיא ה”אפליקציה” המשמיעה את המוזיקה הרצויה מתוך הדיסק של הדנ”א. כך, אף שהדנ”א אכן כמעט זהה בכל התאים, הוא מתבטא בדרכים שונות הנקבעות על ידי מנגנון הבקרה, הקובע אילו גנים יבוטאו בתא הספציפי. מנגנון זה פועל בחמישה שלבים:

1. ייצור רנ”א בשעתוק (transcription) – המנגנון משתמש בתבנית הדנ”א, תבנית ארוכה מאוד (כ-2 מטרים) המכילה את כל הגנים שלנו, בוחר גן מסוים ומייצר ממנו רנ”א. הרנ”א מיוצר מתבנית של גן בודד ולכן הוא קצר בהרבה מהדנ”א ומקודד בדרך כלל לחלבון אחד בלבד (ראו סעיף 4).
2. עיבוד – הרנ”א עובר שינויים שונים המייצרים את הרנ”א השליח (mRNA).
3. נדידה – תהליך שבו עובר ה- mRNAמגרעין התא, שבו התרחשו השלבים הקודמים, לציטופלזמה (Cytoplasm), שכוללת את כל פנים התא מלבד הגרעין.
4. עם כניסתו לציטופלזמה מזוהה ה-mRNA על ידי הריבוזום, המפעל לייצור החלבונים בתא, המשתמש בו כתבנית ליצירת החלבונים. בסופו של השלב, הדנ”א של גן בודד מוביל לייצור חלבון שרצף חומצות האמינו שלו נקבע על ידי רצף הבסיסים של הדנ”א, וזאת בתיווכו של הרנ”א. החלבונים, אולי כדאי להזכיר, הם החיילים העיקריים במערכה הפיזיולוגית, כלומר בבניית הרקמות ובתפקודן בבריאות ובחולי.
5. פירוק ה-mRNA.

ד”ר סטפן ריצ’רד

“כל אחד מהשלבים,” אומר פרופ’ חודר, “מתנהל תחת מערכת בקרה הבנויה מפקטורים יעודיים המוציאים את התהליך לפועל ומוודאים את תקינותו. עם זאת, במשך שנים רבות לא היה ברור איזה מנגנון מפקח על התהליך כולו ממעוף הציפור. ומדוע זה חשוב? כי מדובר בתהליך קריטי שמשפיע על תהליכים תאיים, על אינטראקציות תוך-תאיות וחוץ-תאיות ועוד. כדי לבטא גן באופן נכון חשוב שכל השלבים יהיו מתואמים ביניהם. לכן אני מתמקד ב-15 השנים האחרונות במה שניתן לכנות processomics – קונספט שעושה ‘זום אאוט’ לתהליכים מולקולריים וכך מרחיב את המבט מהשלבים הבדידים – שעתוק, תרגום וכן הלאה – למכלול התהליך.”

המחקר המתמשך הזה, הנערך בשמרים מסוג S. cerevisiae, הניב כמה גילויים דרמטיים ובהם גילוי המתווכים, ה-mRNA coordinators, שהתפרסם ב-2010 בכתב העת Cell. מתווכים אלה נקשרים לרנ”א ומלווים אותו בכל השלבים שצויינו למעלה. “באנלוגיה מוזיקלית, המתווך הוא מנצח התזמורת האחראי לתיאום בין הכלים השונים, כלומר השלבים השונים, והוא התפתח באבולוציה מאחר ש’זיופים’ בתיאום בין השלבים האלה עלולים להיות הרי גורל לאורגניזם.”

במאמר הנוכחי עשו החוקרים צעד נוסף ובחנו את ה”שפה” שבה המתווכים מדברים. השפה הזאת, כך מתברר, מורכבת ממולקולות קטנות כדוגמת זרחן, מתיל ואצטיל הנצמדות לקואורדינטור שצמוד ל-mRNA. המולקולות הקטנות אומנם מועטות אבל יש להן המון צירופים אפשריים, וכל צירוף כזה הוא אינפורמציה או פקודה שמועברת מהשלב הנוכחי לשלב הבא שעובר ה-mRNA. הכוונה היא להעברה פיזית של ממש – המולקולות האלה נצמדות למתווך, שהוא קומפלקס חלבוני, ויוצרות יחד איתו יחידה אחת: mRNA/coordinator/small molecule. מה מוסרת היחידה הזאת לשלב הבא? במקרה הפשוט – “הכל בסדר, אפשר להתחיל.” במקרים יותר מסובכים –
“להאט את הקצב כי חסר משהו”, “לשלוח את הרנ”א לפירוק כי הבעיה אינה פתירה” וכו’. מנגנון העל הזה התפתח ונשמר באבולוציה מכיוון שהוא מספק לאורגניזם יתרון הישרדותי משמעותי – הוא מאפשר העברת מידע בין השלבים השונים ומצמצם את הטעויות בדרך. במחקרי ההמשך, לדברי פרופ’ חודר, “אנחנו מתכוונים לבחון את מעורבות המתווכים בתהליכים נוספים.”

המחקר נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע (ISF).

למאמר ב- Cell Reports   לחצו כאן

באיור: המתווך (Rpb4/7) קולט ומעביר מסרים בין מרכיבי בקרת הביטוי הגנטי באמצעות מולקולות קטנות המהוות שפה מולקולרית בעלת ״אוצר מילים״ עשיר ומגוון. יוצרת האיור: ד״ר תהילה מגד-בוק