מי שומר על “שומר הגנום”?

הדי-אן-איי הוא מעין ספר בישול המכיל את כל המתכונים הדרושים לתפקודו של גוף האדם. אבל כיצד נבחר מתכון מסוים מתוכו? מי מחליט כמה מנות יבושלו? למה קיימות, עבור חלק מהמתכונים, כמה גרסאות – למשל מתכון לרביולי אשר יכול להכיל מילויים שונים? כיצד נרשמות הערות שוליים כגון “לתפוחים ירוקים יש להוסיף סוכר”?

פרופ’ טלי הרן

כל הפעולות הללו מבוצעות על גבי הדי-אן-איי על ידי חלבוני בקרה. אולם כיצד יודעים חלבוני הבקרה לזהות את המקום הנכון שאליו הם אמורים להיקשר בדי-אן-איי? המחקר במעבדתה של פרופ’ טלי הרן בפקולטה לביולוגיה עוסק בסוגייה זו, והמאמר שהתפרסם כעת בכתב העת Nucleic Acids Research מתמקד  במנגנון האמור בחלבון בקרה חשוב ומשפיע בשם p53.

p53 נקרא “שומר הגנום” משום שהוא בקר הנזקים העיקרי בתא. חלבון זה מסוגל לזהות מגוון רחב של שיבושים בתא ולהגיב בדרך המתאימה: תיקון פעילות הדי-אן-איי במידת הצורך, עיכוב חלוקת התא ובמקרי נזק קשים – שיגור התא למוות תאי מתוכנן. מאחר שכל אלה בולמים חלוקה והתרבות של תאים פגומים, p53 הוא למעשה חלבון מדכא סרטן. ואומנם בכ-50% ממקרי הסרטן מעורב נזק לחלבון p53 עצמו – נזק המשבש את תהליך הבקרה. זו אחת הסיבות לעניין הרב שמעורר “שומר הגנום” ולעיסוק הנרחב של הקהילה המדעית והרפואית במנגנוני הפעולה שלו בבריאות ובחולי.

p53 בנוי מארבע יחידות משנה המסודרות בשני זוגות שתפקידם להיקשר לאתרי קשירה ספציפיים על גדילי הדי-אן-איי – שני הגדילים המרכיבים את הסליל הכפול. כלומר, ליד כל גן שיצירתו תלויה ב-p53 נמצא אתר קישור ל-p53. כל יחידת משנה של p53 נקשרת לרבע אתר, כל זוג יחידות לחצי אתר, וארבע יחידות לאתר שלם.

בין אתרי הקישור האלה קיימת שונות גבוהה. מדוע? מה השפעתה על בקרת התהליכים ש-p53 מווסת? על שאלה זו מנסה קבוצת המחקר של פרופ’ הרן לענות.

הדוקטורנט אלון סניצקי

מתברר שכל שתי יחידות משנה (זוג) קשורות זו לזו בדומה לשני דובדבנים הגדלים על אותו זלזל. כאשר הזוג נקשר לאתרי הקישור שלו שעל גבי הדי-אן-איי, שתי היחידות מתקרבות זו לזו וכך מחזקות את הקישור בינם לבין עצמם ובינם לדי-אן-איי; כך עושות גם שתי היחידות בזוג המקביל. בנוסף יש גם קשרים בין כל זוג, שמחזקים עוד יותר את הקשר בין יחידות המשנה ובינן לדי-אן-איי.

בסליל הכפול יש אזורים גמישים יותר וקשיחים יותר (משום שרצף אבני הבניין שלהם שונה). האזורים הקושרים את p53 שונים זה מזה ביכולתם להסתובב סביב ציר הסליל. כאשר אזור בדי-אן-איי גמיש יותר, הוא יכול להסתובב סביב הציר וכך לעזור לשתי יחידות המשנה (אחד הדובדבנים) להתקרב זו לזו ולחזק את הקישור שלהן לדי-אן-איי. כאשר אזור ההיקשרות קשיח יותר, קישור חזק כזה אינו אפשרי, ואז חוזק ההתקשרות תלוי רק בחוזק הקשר בין יחידות המשנה.

החדשות הטובות, וזה אחד הממצאים המעניינים במחקר הנוכחי, הן שרוב אתרי p53 בגנום האנושי מאופיינים בכך שחצי אתר בהם גמיש והחצי השני קשיח.

כדי לבחון את משמעות הגילוי האחרון החליפו החוקרים בין המיקום של שני חצאי האתר באחד מאתרי p53. התוצאה: שינוי מינורי זה השפיע מייד על הקישור וההפעלה של p53. לדברי פרופ’ הרן, “התגלית הזאת מראה שהשוני הטבעי בין אתרי הקישור השונים אינו אקראי אלא הוא תוצר של שיפור אבולוציוני מתמשך המקנה ל- p53רמה גבוהה של דיוק והגנה משמעותית מההשפעות המזיקות של הרצפים המקיפים את אזור הקישור שלו בדי-אן-איי. אם במקרה, בגלל מוטציה כלשהי, שרשרת הדי-אן-איי נפגעת באזור ההיקפי, אותו סידור מדויק של חצאי האתרים מסוגל לפצות על כך ולהמשיך ולתפקד בצורה הנכונה, כי בסידור הטבעי השפעת הרצפים ההיקפיים היא הקטנה ביותר האפשרית.”