פרוטוקול החירום התאי

שלושה צוותי מחקר בטכניון ועמיתיהם בחו”ל גילו “פרוטוקול חירום” ביולוגי המסלק, במצבים של מצוקה תאית חריפה, חלבונים פגומים העשויים להזיק לתא.

את המחקר שהתפרסם בכתב העת Nature Communications הובילו צוותי המחקר של הפרופסורים מיכאל גליקמן ועודד קליפלד מהפקולטה לביולוגיה ושל פרופ’ אשרף בריק מהפקולטה לכימיה ע”ש שוליך. במחקר השתתפו פרופ’ שרלין דיי מאוניברסיטת פנסילבניה וקבוצת המחקר של פרופ’ יאו קונג מהאקדמיה הסינית למדעים בשנחאי.

מימין לשמאל : פרופ’ אשרף בריק, פרופ’ מיכאל גליקמן ופרופ’ עודד קליפלד

הצטברות של חלבונים פגומים בתא היא תהליך מסוכן העלול להוביל למחלות שונות ובהן סרטן. בשגרה פועלים בתא כמה מנגנונים המסלקים את החלבונים הפגומים. אחד המנגנונים האלה הוא מערכת האוביקוויטין, המצמידה “תג מוות” לחלבונים פגומים ומזדקנים ושולחת אותם לפירוק באיבר פנים-תאי הקרוי פּרוֹטֵאָזוֹם. גילויה של מערכת האוביקוויטין הוביל להענקת פרס נובל בכימיה לשנת 2004 לשלושה חוקרים, שניים מהם מהטכניון – פרופ’-מחקר אהרן צ’חנובר ופרופ’-מחקר אברהם הרשקו.

אחד האתרים העיקריים שבהם מתרחש התהליך האמור הוא קומפלקס פרוטאזום 26S. בתוך קומפלקס זה מזוהה “תג המוות” על ידי יחידת המשנה19S  ומפורק, בתהליך הקרוי הידרוליזה, על ידי יחידת המשנה 20S. מאחר שפרוטאזום 26S ויחידת המשנה 20S פועלים באותם אתרי פעולה, קשה להבחין בין תרומותיהם של השניים לתהליך. עם זאת, חוקרי הטכניון ועמיתיהם הצליחו לעשות זאת וכך הגיעו לתגלית שפורסמה ב-Nature Communications.

פריצת הדרך מבוססת על הצלחתם של חוקרי הטכניון לסנתז באופן כימי חלבונים גדולים המדמים חלבונים פגומים בתא וכך לעקוב אחר התהליך צעד אחר צעד. המחקר התבסס בין השאר באמצעות Cryo-EM (מיקרוסקופ אלקטרונים קריוגני) ו- Mass spectrometry (ספקטרומטריית מסות).

פרופ’ מיכאל גליקמן (משמאל) וד”ר אינדרג’יט סהו מהפקולטה לביולוגיה בטכניון. בין השניים תלוי ציור של ד”ר סהו ובו מוצג פרח הכדנית.

הגילוי המרכזי של חוקרי הטכניון ועמיתיהם נוגע למנגנון ייחודי הנכנס לפעולה במקרי קיצון כגון תת-תזונה תאית, עקת חמצן (hypoxia) חמורה, כשל לב קיצוני וחשיפה לרדיקלים חופשיים. במקרים כאלה נכנס לפעולה פרוטוקול חירום ייחודי המאיץ את פירוקם של החלבונים המשובשים. פרוטוקול זה הופך את יחידת המשנה 20S לפרוטאזום בפני עצמו, המפרק את החלבונים בקצב מואץ. תהליך זה מסייע לתא לסלק כמויות חלבונים גדולות שהיו עלולות לפגוע בו באופן אקוטי. הם מציינים כי מלבד מצבי חירום, מנגנון זה מגביר את פעילותו גם בגיל המבוגר.

המחבר הראשון של המאמר, ד”ר אינדרג’יט סהו מהפקולטה לביולוגיה בטכניון, מדמה את מנגנון האמור לאופן הפעולה של הכדנית (Nepenthes) – צמח טורף דמוי כד הניזון מחרקים ומיצורים גדולים יותר. כאשר הטרף נופל לתוך הכד, הצמח מפרק אותו ומעכל אותו עד תומו וכך ממצה ממנו את כל החומרים הדרושים לו. לדברי ד”ר סהו, מנגנון החירום התאי שהתגלה במחקר מוביל לכך שמאחר שמנגנון הבקרה של 20S אינו רגיש ומדויק כמו זה של פרוטאזום 26S, גם חלבונים תקינים עשויים להישלח לפירוק יחד עם החלבונים הפגומים. לדבריו “זהו מחיר ששווה לתא לשלם משום שאילו 26S היה פועל לבדו הוא לא היה עומד בקצב ובתא היו נצברים גושים מזיקים של חלבונים ושיירי חלבונים.” בין השאר נגרס בתהליך זה גם “תג המוות”, כלומר חלבון האוביקוויטין עצמו – מה שלא קורה בתהליך הפירוק השגרתי בפרוטאזום 26S.

לסיכום, הכותבים משערים כי פרוטוקול החירום המביא לפירוק מהיר של חלבונים מסייע לתאים להתמודד עם מצבי מתח ומצוקה ועם הזדקנות האורגניזם.

המחקר נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע, הקרן הדו-לאומית ישראל-ארה”ב ומענק מרי קירי מטעם האיחוד האירופי.

למאמר בכתב העת Nature Communications  לחצו כאן