למידה קטלנית: פרשנות חדשה למנגנוני הסתגלות של תאים סרטניים

מימין לשמאל: אסיל שומר, פרופ’ עמרי ברק ופרופ’ נעמה ברנר. קרדיט: רמי שלוש, דוברות הטכניון

למרות ההתקדמות העצומה ברפואת סרטן בעשורים האחרונים, שתי תופעות פיזיולוגיות עדיין גובות קורבנות רבים בקרב החולים: גרורות סרטניות ועמידות לטיפול תרופתי. גרורות – נדידתם של תאי סרטן מהגידול הראשוני לאיברים מרוחקים – אחראיות לכ-90% ממקרי המוות מסרטן. התפתחות של עמידות לתרופות היא תופעה שונה, שגם היא נפוצה וקטלנית מאוד.

ההסבר הנפוץ לתופעות אלו מושתת על העקרונות הדרוויניסטיים המוכרים: היווצרות אקראית של מוטציות בזמן חלוקת התאים הסרטניים וברירה טבעית המוכתבת על ידי הטיפול התרופתי ורקמות היעד של הגרורות. עם זאת, תצפיות אמפיריות רבות מאתגרות גישה זו, והטיפולים המושתתים עליה אינם מגדילים משמעותית את תוחלת ההישרדות של המטופל אלא רק בחודשיים-שלושה בממוצע.

כעת מציגים חוקרים בטכניון , במאמר בכתב העת iScience, תפיסה חדשה ושונה באשר לגרורות ולעמידות. על המאמר חתומים הדוקטורנטית אסיל שומר והמנחים פרופ’ נעמה ברנר (הפקולטה להנדסה כימית ע”ש וולפסון) ופרופ’ עמרי ברק (הפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט). השלושה גם חברים במרכז לרשתות ביולוגיות. עבודה זו היא המשך של מחקר תאורטי שפרסמה פרופ’ ברנר ב-2017 בכתב העת Nature Communications.

חוקרי הטכניון מתייחסים לסיבוכים האמורים – גרורות ועמידות – כאל מופע של תהליך למידה. בתהליך זה, הלומדים הם התאים הסרטניים עצמם והלמידה מסייעת להם להתגבר על העקה שבה הם מצויים כתוצאה מהטיפול התרופתי או מאופי הסביבה החדשה אליה הגיעו מהגידול הראשוני. למידה זו אינה מבוססת על תפקיד מוגדר של חלבונים או מסלולים ספציפיים אלא על רשת האינטראקציות ביניהם. היא מבוססת על ניסוי וטעייה ברמת הרשת המוגברים על ידי העקה. מאחר שהתא אינו מצויד ב”תוכנית מגירה” להתמודדות זו, הוא מבצע חיפוש-אפשרויות אקראי.

במאמרם מציעים החוקרים אנלוגיה בין תהליכי למידה במוח וברשתות מלאכותיות לבין התהליכים המתרחשים בתוך תא בודד ברמת הרשת. הם טוענים כי תורת הלמידה מספקת מסגרת מחשבתית וכלים מתמטיים לתיאור התופעה והבנתה ומראים כיצד מושגים מתורת הלמידה שופכים אור על תופעות בלתי מובנות בתהליכים סרטניים.

הקישור בין תהליכים ביולוגיים לתורת הלמידה הוא חלק מתפיסה חדשנית המתפתחת בשנים האחרונות במרכז לרשתות ביולוגיות בטכניון. תפיסה זו מתייחסת למערכות ביולוגיות כמערכות לומדות המסוגלות להגיב אד-הוק ולהסתגל על ידי אלתור תגובות חדשות נוכח אתגרים בלתי צפויים. ניסויים שערכו חוקרי המרכז בתאי שמר, תאי עצב, סינפסות, זבובים והידרה חשפו היבטים של מורכבות במערכות הללו: ריבוי סקאלות זמן, דינמיקה בממדים גבוהים, אינטראקציות בחוג סגור, ריבוי פתרונות ואי-הדירות מיקרוסקופית. כל אלה הן תופעות משותפות המאפיינות מגוון רחב של מערכות ביולוגיות – תופעות המהוות בסיס לתהליכי הסתגלות ואינן מובנות תאורטית די צורכן. במרכז חוקרים תכונות אלו של מערכות דינמיות מורכבות ומנסים, תוך שיתופי פעולה, לחבר תצפיות ניסיוניות לתאוריה המתפתחת בתחומי הבקרה והלמידה. במרכז חברים חוקרים מפקולטות שונות בטכניון: הנדסת חשמל, פיזיקה, רפואה והנדסה כימית.

המחקר נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע. במחקר הדוקטורט של אסיל שומר תומכת האקדמיה הישראלית למדעים באמצעות מלגת אדמס. שומר השלימה בטכניון תואר ראשון בהנדסה ביוכימית (הפקולטה להנדסה כימית ע”ש וולפסון) ואת שני התארים המתקדמים בהנחיית חברי סגל מהמרכז לרשתות ביולוגיות. את הדוקטורט היא עושה בהנחיית פרופ’ נעמה ברנר (הפקולטה להנדסה כימית ע”ש וולפסון) ופרופ’ עמרי ברק (הפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט).

למאמר ב- iScience לחצו כאן

איור – אילוסטרציה רעיונית של קרב השחמט בין התאים הסרטניים לתרופות האנטי-סרטניות. רוב התמותה ממחלת הסרטן קשורה להתפתחות עמידות בפני תרופות והיווצרות גרורות. בשני התהליכים, התאים הסרטניים מתמודדים עם אתגרים קשים וחדשים ועם עקה: מציאת מעקף לתרופה, או דרך להסתגל לרקמה זרה ועוינת. למרבה הצער, לעיתים קרובות התאים מצליחים להתגבר על אתגרים אלו. כיצד זה קורה? זהו תהליך מורכב, ובין השאר התאים עוברים תהליך של למידה, הכרוך בניסוי וטעייה, תוך חיפוש בין מספר רב של תצורות ומצבים פנימיים. התיאוריה של תורת הלמידה מהווה מסגרת מחשבתית ומתמטית להבנת תהליכים אלה. סקירה של הספרות העדכנית מראה כי מושגים יסודיים של תורת הלמידה מספקים הסבר לתוצאות שאינן מתאימות לתפיסה הרווחת. קישור תהליך החיפוש למודל מתמטי קונקרטי מדגים את היתכנותו. (איור: מעיין הראל)