מימין לשמאל: אסיל שומר, פרופ’ עמרי ברק ופרופ’ נעמה ברנר. קרדיט: רמי שלוש, דוברות הטכניון

למרות ההתקדמות העצומה ברפואת סרטן בעשורים האחרונים, שתי תופעות פיזיולוגיות עדיין גובות קורבנות רבים בקרב החולים: גרורות סרטניות ועמידות לטיפול תרופתי. גרורות – נדידתם של תאי סרטן מהגידול הראשוני לאיברים מרוחקים – אחראיות לכ-90% ממקרי המוות מסרטן. התפתחות של עמידות לתרופות היא תופעה שונה, שגם היא נפוצה וקטלנית מאוד.

ההסבר הנפוץ לתופעות אלו מושתת על העקרונות הדרוויניסטיים המוכרים: היווצרות אקראית של מוטציות בזמן חלוקת התאים הסרטניים וברירה טבעית המוכתבת על ידי הטיפול התרופתי ורקמות היעד של הגרורות. עם זאת, תצפיות אמפיריות רבות מאתגרות גישה זו, והטיפולים המושתתים עליה אינם מגדילים משמעותית את תוחלת ההישרדות של המטופל אלא רק בחודשיים-שלושה בממוצע.

כעת מציגים חוקרים בטכניון , במאמר בכתב העת iScience, תפיסה חדשה ושונה באשר לגרורות ולעמידות. על המאמר חתומים הדוקטורנטית אסיל שומר והמנחים פרופ’ נעמה ברנר (הפקולטה להנדסה כימית ע”ש וולפסון) ופרופ’ עמרי ברק (הפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט). השלושה גם חברים במרכז לרשתות ביולוגיות. עבודה זו היא המשך של מחקר תאורטי שפרסמה פרופ’ ברנר ב-2017 בכתב העת Nature Communications.

חוקרי הטכניון מתייחסים לסיבוכים האמורים – גרורות ועמידות – כאל מופע של תהליך למידה. בתהליך זה, הלומדים הם התאים הסרטניים עצמם והלמידה מסייעת להם להתגבר על העקה שבה הם מצויים כתוצאה מהטיפול התרופתי או מאופי הסביבה החדשה אליה הגיעו מהגידול הראשוני. למידה זו אינה מבוססת על תפקיד מוגדר של חלבונים או מסלולים ספציפיים אלא על רשת האינטראקציות ביניהם. היא מבוססת על ניסוי וטעייה ברמת הרשת המוגברים על ידי העקה. מאחר שהתא אינו מצויד ב”תוכנית מגירה” להתמודדות זו, הוא מבצע חיפוש-אפשרויות אקראי.

במאמרם מציעים החוקרים אנלוגיה בין תהליכי למידה במוח וברשתות מלאכותיות לבין התהליכים המתרחשים בתוך תא בודד ברמת הרשת. הם טוענים כי תורת הלמידה מספקת מסגרת מחשבתית וכלים מתמטיים לתיאור התופעה והבנתה ומראים כיצד מושגים מתורת הלמידה שופכים אור על תופעות בלתי מובנות בתהליכים סרטניים.

הקישור בין תהליכים ביולוגיים לתורת הלמידה הוא חלק מתפיסה חדשנית המתפתחת בשנים האחרונות במרכז לרשתות ביולוגיות בטכניון. תפיסה זו מתייחסת למערכות ביולוגיות כמערכות לומדות המסוגלות להגיב אד-הוק ולהסתגל על ידי אלתור תגובות חדשות נוכח אתגרים בלתי צפויים. ניסויים שערכו חוקרי המרכז בתאי שמר, תאי עצב, סינפסות, זבובים והידרה חשפו היבטים של מורכבות במערכות הללו: ריבוי סקאלות זמן, דינמיקה בממדים גבוהים, אינטראקציות בחוג סגור, ריבוי פתרונות ואי-הדירות מיקרוסקופית. כל אלה הן תופעות משותפות המאפיינות מגוון רחב של מערכות ביולוגיות – תופעות המהוות בסיס לתהליכי הסתגלות ואינן מובנות תאורטית די צורכן. במרכז חוקרים תכונות אלו של מערכות דינמיות מורכבות ומנסים, תוך שיתופי פעולה, לחבר תצפיות ניסיוניות לתאוריה המתפתחת בתחומי הבקרה והלמידה. במרכז חברים חוקרים מפקולטות שונות בטכניון: הנדסת חשמל, פיזיקה, רפואה והנדסה כימית.

המחקר נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע. במחקר הדוקטורט של אסיל שומר תומכת האקדמיה הישראלית למדעים באמצעות מלגת אדמס. שומר השלימה בטכניון תואר ראשון בהנדסה ביוכימית (הפקולטה להנדסה כימית ע”ש וולפסון) ואת שני התארים המתקדמים בהנחיית חברי סגל מהמרכז לרשתות ביולוגיות. את הדוקטורט היא עושה בהנחיית פרופ’ נעמה ברנר (הפקולטה להנדסה כימית ע”ש וולפסון) ופרופ’ עמרי ברק (הפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט).

למאמר ב- iScience לחצו כאן

איור – אילוסטרציה רעיונית של קרב השחמט בין התאים הסרטניים לתרופות האנטי-סרטניות. רוב התמותה ממחלת הסרטן קשורה להתפתחות עמידות בפני תרופות והיווצרות גרורות. בשני התהליכים, התאים הסרטניים מתמודדים עם אתגרים קשים וחדשים ועם עקה: מציאת מעקף לתרופה, או דרך להסתגל לרקמה זרה ועוינת. למרבה הצער, לעיתים קרובות התאים מצליחים להתגבר על אתגרים אלו. כיצד זה קורה? זהו תהליך מורכב, ובין השאר התאים עוברים תהליך של למידה, הכרוך בניסוי וטעייה, תוך חיפוש בין מספר רב של תצורות ומצבים פנימיים. התיאוריה של תורת הלמידה מהווה מסגרת מחשבתית ומתמטית להבנת תהליכים אלה. סקירה של הספרות העדכנית מראה כי מושגים יסודיים של תורת הלמידה מספקים הסבר לתוצאות שאינן מתאימות לתפיסה הרווחת. קישור תהליך החיפוש למודל מתמטי קונקרטי מדגים את היתכנותו. (איור: מעיין הראל)

הקונספט של סינטילטורים (נצנצים) ננופוטוניים. החוקרים השתמשו בגבישים פוטוניים להגברת יעילות הגלאי לקרינת איקס. למחקר השלכות לתחומים רבים ובהם דימות רפואי (Haley Park)

טכנולוגיה שפיתחו חוקרים ב-MIT ובטכניון צפויה להוביל לקפיצת מדרגה ביעילותם של מכשירי רנטגן ומערכות CT ובמהירות פעולתם. במחקר שהתפרסם ב-Science שותף פרופ’ עדו קמינר, ראש מעבדת AdQuanta ע”ש רוברט ורות מגיד.

גילוי קרני הרנטגן בשנת 1895 חולל שינוי דרמטי בעולם הרפואה. המצאתו של וויליאם רנטגן הובילה לשימוש בקרני רנטגן, הנקראות גם קרני X, במיפוי הרקמות הפנימיות של גוף האדם. אף שהרנטגן משמש בעיקר למיפוי מצבן של שיניים ועצמות, כיום נעשים בו שימושים אחרים ובהם איתור קרעים בשרירים וממוגרפיה של השד וכן שימושים לא רפואיים כגון בדיקת איכותם של רכיבי תעשייה שונים.

טכנולוגיית CT, שהומצאה רק ב-1972 – כמעט מאה שנה אחרי מכשיר הרנטגן הראשון – עושה שימוש מתוחכם יותר באותה קרינה; באמצעות עריכת צילומים רבים מזוויות שונות, וניתוחם הממוחשב, היא מספקת תמונה תלת-ממדית מורכבת של האזור הנסרק.

ביישומים הרפואיים של רנטגן ו-CT משוגרות קרני רנטגן לתוך גופו של הנבדק ונקלטות בצד השני על ידי גלאים הקרויים סינטילטורים (“נצנצים” בעברית). גלאים אלה קולטים את הפוטונים עתירי האנרגיה של קרני הרנטגן וממירים אותם לפוטונים “רגילים” – קרינת אור בספקטרום הנראה. קרינה זו פוגעת בלוח צילום וכך מתקבלת התמונה הקלינית של פנים הגוף. תהליך דומה משמש גם במחקר מדעי (במיקרוסקופ אלקטרונים) ובאופטיקה (מערכות ראיית-לילה, למשל).

אחד מצווארי הבקבוק בתהליך הסינטילציה הוא מיעוט הפוטונים שפולטים סינטילטורים כתוצאה מהפיזור שלהם לכלל הזוויות (נקרא פליטה איזוטרופית). בשל תופעה זו, חלק ניכר מפוטונים אלה אינם מגיעים ללוח הצילום והתוצאה היא רזולוציה נמוכה יחסית של התמונה המתקבלת. עקרונית אפשר לחפות על כך בהגברה משמעותית של קרינת הרנטגן, אולם נהוג להימנע מכך מסיבות ברורות – קרינה חזקה מסוכנת לתאי האדם, והיא מסוכנת במיוחד לילדים ואנשים העוברים סריקות אלה כדבר שבשיגרה.

עד כה, עיקר המאמץ בשיפור סינטילטורים התמקד בניסיון לבנות סינטילטורים מחומרים חדשים, אתגר שההתקדמויות בו הן מעטות ונדירות. קבוצת המחקר מMIT והטכניון נקטה גישה שונה: במקום לפתח חומרי סינטילציה חדשים, היא שינתה את פני השטח של החומרים הקיימים באופן המשפר את יעילותם. החוקרים מעריכים במאמר כי מדובר בשיפור של פי 10 ברזולוציה זו, אולם יתכן שזוהי הערכת חסר והשיפור הממשי קרוב יותר לפי 100.

את ההשראה לרעיון לשיפור הטכנולוגי האמור הגה יניב קורמן, דוקטורנט בפקולטה להנדסת חשמל ומחשבים ע”ש ויטרבי העורך את מחקר הדוקטורט בהנחיית פרופ’ עדו קמינר. במאמר שהתפרסם בקיץ 2020 ב-Physical Review Letters (ראו סיקור נוסף ב-Physics Today) הציגו השניים גישה חדשה בגילוי קרינת רנטגן – על ידי שיפורם של סינטילטורים מחומרים קיימים על ידי עיבוד החומרים בסקלה ננומטרית, המתואמת במיוחד לאורך הגל של אור הסינטילציה הנפלט מהם. באותו מאמר הדגישו השניים כי הצגה יישומית של המערכת עשויה לארוך זמן רב; בדיעבד מתברר כעת שתוך פחות משנתיים נבנתה המערכת הראשונה בשיתוף פעולה עם חוקרי MIT ובהובלתם.

הדגמה של צילום רנטגן בעזרת סינטילטור ננופוטוני. ההגברה הננופוטונית פעילה באזור המסומן במסגרת, ומראה סיגנל חזק פי 9 של  צילום הדגם (רשת מתכתית)

אף שיידרשו עוד מחקרי המשך ומאמץ יישומי כדי להטמיע את הסינטילטורים המשופרים במערכות רפואיות של ממש, פרופ’ קמינר מאמין כי השיטה שפיתח עם עמיתיו “תוביל לשיפור דרמטי באיכות התמונה המתקבלת תוך הפחתה משמעותית בחשיפת המטופל לקרינה – שתי מטרות מרכזיות בפיתוחן של טכנולוגיות אבחון חדשות מבוססות רנטגן. השיטה החדשה תשפר גם טכנולוגיות לא רפואיות המבוססות על יצירה וגילוי של קרינת רנטגן.”

שני מדענים בעלי שם עולמי, שלא השתתפו במחקר האמור, התייחסו בהתלהבות לפרסום. “המאמר מציג הישג משמעותי מאוד,” אמר פרופ’ רג’יב גופטה, נוירו-רדיולוג ב-MGH (בית החולים הכללי במסצ’וסטס) ופרופסור בבית הספר לרפואה בהרווארד. “הוא מדגים את העובדה שהטכנולוגיה משפרת סריקות רנטגן פי 10, וגם אילו שיפרה אותן ‘רק’ פי שניים זו הייתה מהפכה של ממש בתחום זה.” לדברי פרופ’ אלי יבלונוביץ’, מהנדס חשמל ומחשבים באוניברסיטת קליפורניה ברקלי, “אף שעוד צריך להדגים את יישומה של הגישה ביישומים רפואיים, מדובר כאן בעבודה מקורית ואיכותית מאוד בנושא שלא זכה לתשומת הלב הראויה: סינטילטורים המבוססים על גבישים פוטוניים.”

במחקר שותפים חוקרי MIT פרופ’ מרין סוליאצ’יץ’, ניקולס ריברה, ושארל רוק-קארם.

למאמר ב- Science לחצו כאן

פרופ’ רעות שלגי

מחלות נוירודגנרטיביות ובהן אלצהיימר, ALS, הנטינגטון ופרקינסון נובעות מתמותת נוירונים, תאי עצב. תהליך זה מתרחש בדרך כלל כתוצאה מאגרגציה – הידבקות של חלבונים זה לזה באופן היוצר משקע רעיל הממית את התא.

אף שעדיין קיימת מחלוקת לגבי הקשר הסיבתי בין התופעות, אגרגציה (הצטברות), של חלבונים נחשבת כיום לסימן ההיכר העיקרי של אותן מחלות. עם זאת, המנגנונים המדויקים של תהליך ההצטברות עדיין אינם ברורים די הצורך, מה שמעכב את פיתוחם של טיפולים יעילים במחלות אלה.

במחקר שהתפרסם ב-Nature Communications מציגות חוקרות הטכניון ממצאים חדשים הנוגעים להיווצרותם של אותם משקעי חלבון. את המחקר הובילו פרופ’ רעות שלגי והדוקטורנטיות כנרת רוזלס ואמל יוניס מהפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט.

חלבונים הם אבני הבניין של התא, והם האחראים למרבית הפעולות המתרחשות בגוף. החלבונים נוצרים מחומצות אמינו בתהליך שמכתיב הקוד הגנטי, ושלב קריטי בתהליך זה הוא קיפולם – קיפול שמקנה להם מבנה תלת-ממדי החיוני לתפקודם התקין. תהליך הקיפול מבוקר על ידי חלבונים אחרים הקרויים שפרונים (Chaperones), ובהם התמקד המחקר הנוכחי.

 כנרת רוזלס

חוקרות הטכניון, שהתמקדו במחלת ALS ובמחלת הנטינגטון, גילו כי פעילותם של השפרונים משפיעה באופנים שונים בשתי המחלות. לדברי פרופ’ שלגי, “מה שגילינו במחקר הוא שאפילו אותו שפרון, בווריאציות שונות שלו, עשוי להוביל לתוצאות הפוכות בשתי המחלות.”

וריאציות של שפרונים נקראות איזופורמים. חוקרות הטכניון גילו כי במחלת ALS, שפרון מסויים עשוי לפעול בדרכים שונות – אם זהו איזופורם “רגיל” הוא מצליח למנוע אגרגציה של החלבון הגורם למחלה (חלבוני FUS), דבר שיעכב את הפגיעה בנוירונים; אולם אם הוא איזופורם קצר הוא לא ישפיע כך.

בהנטינגטון, לעומת זאת, ההשפעה הפוכה: דווקא האיזופורמים הקצרים ימנעו את האגרגציה של החלבון הגורם למחלה (חלבון HTT-polyQ), ואילו האיזופורמים ה”רגילים” יאיצו את ההצטברות, דבר שעלול להוביל להחמרת המחלה.

 אמל יוניס

בניסויים בתאים ובנוירונים גילו החוקרות כי ביטוי מוגבר של האיזופורם הנכון מאפשר לצמצם בשיעור דרמטי (עד 80%) את האגרגציה של החלבונים הגורמים למחלה בתא. “למעשה, השפרונים הם מרכיב חיוני בהגנה על המוח בפני ניוון. חלק מהם נכנסים לפעולה בתגובה לעקות שונות כגון חום, וזאת כדי להגן על החלבונים; אבל במקרה של מחלות נוירודגנרטיביות, אלה אינם השפרונים המתאימים להילחם בתהליך האגרגציה. הכלים הנכונים קיימים בארגז הכלים של התא, וכעת גילינו בדיוק באילו כלים נכון להשתמש במקרה של ALS הנגרמת על ידי החלבון FUS. לצערנו, התא אינו יודע באילו כלים בדיוק עליו להשתמש במקרים האלה, ולעתים שימוש בכלים הלא נכונים יוביל לתוצאה הרסנית. התקווה שלנו היא שעל סמך הממצאים הנוכחיים נוכל בעתיד לפתח שיטות להגברת הביטוי של השפרונים ה’נכונים’ בנוירונים, בהתאם למחלה הספציפית. כך תיסלל הדרך לטיפולים יעילים בסגנון ״רפואה מותאמת אישית״ למחלות נוירודגנרטיביות הנחשבות כיום למחלות חשוכות מרפא.”

המחקר נערך בשיתוף פעולה עם מעבדת ברלין בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט בטכניון ונתמך על ידי הקרן הלאומית למדע, האיחוד האירופי (ERC), ומרכז פרינס למחלות נוירולוגיות של המוח.

 תאים המבטאים חלבון FUS עם מוטציה הגורמת למחלת ALS (מסומן בירוק). חלבון זה יוצר אגרגטים בתוך התאים (חיצים לבנים). כאשר מבטאים בנוסף את השפרון DNAJB14 (מסומן בוורוד, תמונה ימנית), התאים מייצרים הרבה פחות אגרגטים של FUS מוטנטי.

למאמר המדעי ב-  Nature Communications לחצו כאן

פרופ’ חוסאם חאיק

מגפת הקורונה, שהטילה עומס חריג על מערכות הבריאות ועל צוותי הרפואה, הדגישה את חיוניותן של טכנולוגיות חכמות לניטור מצבם הרפואי של בני אדם ברציפות ובזמן אמת. מדובר בעיקר בהתקנים לבישים המנטרים באופן רציף מדדים פיזיולוגיים חשובים ובה בעת אינם מגבילים את המטופל בתפקודיו היומיומיים.

כתב העת Advanced Materials מדווח על פריצת דרך של חוקרים בטכניון, הצפויה לחולל שינוי משמעותי בתחום זה. כתב העת בחר להקדיש את שער הגיליון למחקר זה.
את המחקר הובילו פרופ’ חוסאם חאיק, הפוסט-דוקטורנט ינבין זינג והדוקטורנטית ראואן עומר מהפקולטה להנדסה כימית ע”ש וולפסון ומכון ראסל ברי לננוטכנולוגיה.
המערכת שפיתחו חוקרי הטכניון מבוססת על מיקרו-מחטים(Microneedles) חכמות, המקובעות בתוך מדבקה (פלסטר) הנצמדת לעור. המערכת מנטרת ברציפות את מצבו הרפואי של המטופל ושולחת את הנתונים אליו ולרופאו.

ד”ר יובין זינג

מחט רפואית רגילה מוחדרת לתוך העור עד לכלי הדם והעצבים ולכן גורמת לכאבים ולדימום. המיקרו-מחטים החכמות, לעומת זאת, הן מחטים קצרות ודקות החוצות רק את שכבת העור הראשונה ולכן אינן מכאיבות. למרות אורכן הן מנטרות מדדים פיזיולוגיים חשובים משום שהן מגיעות לנוזל החוץ-תאי שמתחת לפני העור ומודדות מרכיבים ביולוגיים וכימיים שונים – סודיום, גלוקוז, רמת חומציות (pH) ועוד. העברת הנתונים לרופא ולמטופל נעשית באופן אלחוטי ובאמצעות טכנולוגיות ענן ו-IoT (“האינטרנט של הדברים”). הניטור הרציף, המאפשר גילוי מוקדם של שיבושים פיזיולוגיים שונים, חיוני למניעתם של מחלות וסיבוכים בריאותיים נוספים כגון מחלות לב, מחלות כליה ומחלות זיהומיות ועוד, זאת ללא צורך בבדיקות קונוונציונליות כגון בדיקות דם הנעשות רק בקליניקה, מכאיבות למטופל ותוצאותיהן מעודכנות רק לרגע הבדיקה.

שתיים מהמחלות שהמערכת החדשה מנטרת היא דיסנתרמיה והיפונתרמיה, הקשורות לרמת הנתרן בדם – הראשונה נובעת מרמת נתרן גבוהה מדי והשנייה מרמה נמוכה מדי. נתרן הוא יסוד חיוני הנמצא בתאי הדם ובנוזל הדם וממלא תפקיד חיוני בהולכת אותות במערכת העצבים ובמשימות ביולוגיות אחרות. שתי המחלות האמורות עלולות להשפיע על התפקוד הנוירולוגי ולהוביל למצבים שונים בהם תרדמת ואובדן הכרה, ולכן ניטורן המוקדם עשוי למנוע סבל רב מהמטופלים.

 ראואן עומר

“כדי להתאים את הטכנולוגיה לשגרת החיים,” אומר פרופ’ חאיק, “פיתחנו פלסטר ייחודי העשוי מפולימר גמיש ורך הנמתח ומתכווץ יחד עם העור ולכן אינו מפריע לשום פעולה שהיא. מאחר שחשוב לנו שהמערכת תהיה זמינה לכול הקפדנו להשתמש בחומרים זולים יחסית, ולכן המוצר הסופי לא יהיה יקר. הטכנולוגיה שפיתחנו מהווה קפיצת מדרגה באבחון מחלות ובניטור פיזיולוגי מתמשך בבית ובקליניקה.”

פרופ׳ חוסאם חאיק הוא ראש המעבדות להתקנים מבוססי ננו-חומרים ודיקן לימודי הסמכה בטכניון. הוא מוביל מחקרים במגוון תחומים המשלבים ננו אלקטרוניקה, חישה חכמה ועוד לטובת יישומים רפואיים, שחלקם מותאמים לצורכי העולם השלישי.

ד”ר יובין זינג השלים את כל תאריו באוניברסיטת לאנג’ואו בסין והגיע למעבדת חאיק כפוסט-דוקטורנט.
ראואן עומר השלימה תואר ראשון ושני בטכניון והיום היא דוקטורנטית במעבדת פרופ’ חאיק. היא מלגאית בתוכנית אריאן דה רוטשילד לתלמידות דוקטורט – תוכנית המקדמת דוקטורנטיות מצטיינות לטובת השתלבותן בעמדות מפתח באקדמיה ובחברה הישראלית.
המחקר נעשה בשיתוף פרופ’ מיאומיאו יואן ורונגון זאנג מבית החולים השמיני המסופח לאוניברסיטת סון יאט-סן בסין.

למאמר בכתב העת Advanced Materials לחצו כאן

המחקר על שער המגזין

בסרטון: הדגמה של מתיחת ההתקן וחזרתו לגודל המקורי

 בתרשים: מערך המיקרו-מחטים מוצמד לגוף, קורא ומודד את הפרמטרים הבריאותיים מתוך הנוזל החוץ תאי שמתחת לפני העור. תוצאות המדידה נשלחות מיידית לסמארטפון של החולה וההרופא באמצעות טכנולוגיות ענן ו- IoT. בתמונה: המיקרו-מחטים החכמות מוצמדות לעור; מערך המיקרו-מחטים במצב מתיחה

שלושה צוותי מחקר בטכניון ועמיתיהם בחו”ל גילו “פרוטוקול חירום” ביולוגי המסלק, במצבים של מצוקה תאית חריפה, חלבונים פגומים העשויים להזיק לתא.

את המחקר שהתפרסם בכתב העת Nature Communications הובילו צוותי המחקר של הפרופסורים מיכאל גליקמן ועודד קליפלד מהפקולטה לביולוגיה ושל פרופ’ אשרף בריק מהפקולטה לכימיה ע”ש שוליך. במחקר השתתפו פרופ’ שרלין דיי מאוניברסיטת פנסילבניה וקבוצת המחקר של פרופ’ יאו קונג מהאקדמיה הסינית למדעים בשנחאי.

מימין לשמאל : פרופ’ אשרף בריק, פרופ’ מיכאל גליקמן ופרופ’ עודד קליפלד

הצטברות של חלבונים פגומים בתא היא תהליך מסוכן העלול להוביל למחלות שונות ובהן סרטן. בשגרה פועלים בתא כמה מנגנונים המסלקים את החלבונים הפגומים. אחד המנגנונים האלה הוא מערכת האוביקוויטין, המצמידה “תג מוות” לחלבונים פגומים ומזדקנים ושולחת אותם לפירוק באיבר פנים-תאי הקרוי פּרוֹטֵאָזוֹם. גילויה של מערכת האוביקוויטין הוביל להענקת פרס נובל בכימיה לשנת 2004 לשלושה חוקרים, שניים מהם מהטכניון – פרופ’-מחקר אהרן צ’חנובר ופרופ’-מחקר אברהם הרשקו.

אחד האתרים העיקריים שבהם מתרחש התהליך האמור הוא קומפלקס פרוטאזום 26S. בתוך קומפלקס זה מזוהה “תג המוות” על ידי יחידת המשנה19S  ומפורק, בתהליך הקרוי הידרוליזה, על ידי יחידת המשנה 20S. מאחר שפרוטאזום 26S ויחידת המשנה 20S פועלים באותם אתרי פעולה, קשה להבחין בין תרומותיהם של השניים לתהליך. עם זאת, חוקרי הטכניון ועמיתיהם הצליחו לעשות זאת וכך הגיעו לתגלית שפורסמה ב-Nature Communications.

פריצת הדרך מבוססת על הצלחתם של חוקרי הטכניון לסנתז באופן כימי חלבונים גדולים המדמים חלבונים פגומים בתא וכך לעקוב אחר התהליך צעד אחר צעד. המחקר התבסס בין השאר באמצעות Cryo-EM (מיקרוסקופ אלקטרונים קריוגני) ו- Mass spectrometry (ספקטרומטריית מסות).

פרופ’ מיכאל גליקמן (משמאל) וד”ר אינדרג’יט סהו מהפקולטה לביולוגיה בטכניון. בין השניים תלוי ציור של ד”ר סהו ובו מוצג פרח הכדנית.

הגילוי המרכזי של חוקרי הטכניון ועמיתיהם נוגע למנגנון ייחודי הנכנס לפעולה במקרי קיצון כגון תת-תזונה תאית, עקת חמצן (hypoxia) חמורה, כשל לב קיצוני וחשיפה לרדיקלים חופשיים. במקרים כאלה נכנס לפעולה פרוטוקול חירום ייחודי המאיץ את פירוקם של החלבונים המשובשים. פרוטוקול זה הופך את יחידת המשנה 20S לפרוטאזום בפני עצמו, המפרק את החלבונים בקצב מואץ. תהליך זה מסייע לתא לסלק כמויות חלבונים גדולות שהיו עלולות לפגוע בו באופן אקוטי. הם מציינים כי מלבד מצבי חירום, מנגנון זה מגביר את פעילותו גם בגיל המבוגר.

המחבר הראשון של המאמר, ד”ר אינדרג’יט סהו מהפקולטה לביולוגיה בטכניון, מדמה את מנגנון האמור לאופן הפעולה של הכדנית (Nepenthes) – צמח טורף דמוי כד הניזון מחרקים ומיצורים גדולים יותר. כאשר הטרף נופל לתוך הכד, הצמח מפרק אותו ומעכל אותו עד תומו וכך ממצה ממנו את כל החומרים הדרושים לו. לדברי ד”ר סהו, מנגנון החירום התאי שהתגלה במחקר מוביל לכך שמאחר שמנגנון הבקרה של 20S אינו רגיש ומדויק כמו זה של פרוטאזום 26S, גם חלבונים תקינים עשויים להישלח לפירוק יחד עם החלבונים הפגומים. לדבריו “זהו מחיר ששווה לתא לשלם משום שאילו 26S היה פועל לבדו הוא לא היה עומד בקצב ובתא היו נצברים גושים מזיקים של חלבונים ושיירי חלבונים.” בין השאר נגרס בתהליך זה גם “תג המוות”, כלומר חלבון האוביקוויטין עצמו – מה שלא קורה בתהליך הפירוק השגרתי בפרוטאזום 26S.

לסיכום, הכותבים משערים כי פרוטוקול החירום המביא לפירוק מהיר של חלבונים מסייע לתאים להתמודד עם מצבי מתח ומצוקה ועם הזדקנות האורגניזם.

המחקר נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע, הקרן הדו-לאומית ישראל-ארה”ב ומענק מרי קירי מטעם האיחוד האירופי.

למאמר בכתב העת Nature Communications  לחצו כאן

פרופ’ אבי שרודר

חוקרים בטכניון פיתחו טיפול חדשני בסרטן השד, המבוסס על מערכת העצבים. את המחקר שהתפרסם בכתב העת Science Advances הובילו פרופ’ אבי שרודר והדוקטורנטית מאיה כדורי מהפקולטה להנדסה כימית ע”ש וולפסון.

סרטן השד נפוץ מאוד בקרב נשים, ולמרות פריצות דרך באבחון ובטיפול במחלה, עדיין בכל שנה מתות ממנה בישראל כאלף נשים, כ-15% מהן מתחת לגיל 50. בעולם כולו מתות בכל שנה כ-685,000 נשים ממחלה זו.

פרופ’ אבי שרודר עוסק מזה שנים רבות בפיתוח טיפולים חדשניים בסרטן, לרבות סרטן השד ובפרט סרטן מסוג “טריפל נגטיב” – סרטן אגרסיבי שמאופיין בקצב חלוקת תאים מהירה עם סיכון גבוה יותר להתפתחות גרורות. הטכנולוגיות שמפתחים במעבדה של פרופ’ שרודר כוללות שיטות חדשניות לעטיפה של מולקולות תרופה בחלקיקים ננומטריים הנושאים את התרופה אל הגידול הסרטני ומשחררים אותה בתוכו, וזאת מבלי לפגוע ברקמות בריאות.

במחקר הנוכחי גילו החוקרים כי תאי סרטן מקיימים קשרי גומלין עם תאי העצב בסביבתם: תאי הסרטן מעודדים את חדירתם של תאי העצב לתוך הגידול הסרטני, וחדירה זו מגבירה את ההתחלקות, הגדילה וההתפשטות של תאי הסרטן. במילים אחרות, תאי הסרטן מגייסים לטובתם את תאי העצב.

על סמך ממצאים אלה פיתחו חוקרי הטכניון טיפול הפוגע בגידול הסרטני דרך תאי העצב. טיפול זה מבוסס על הזרקת חלקיקים ננומטריים המכילים חומר מאלחש לזרם הדם. בזרם הדם נעים החלקיקים אל הגידול, מצטברים סביב תאי העצב שברקמה הסרטנית ומשתקים את העצבוב המקומי ואת התקשורת של תאי העצב עם תאי הסרטן. התוצאה: עיכוב משמעותי בהתפתחות הגידול ובהתפתחות גרורות לריאות, למוח ומח העצם.

 מאיה כדורי

החלקיקים הננומטריים שפיתחו החוקרים מדמים את קרום התא ומצופים בפולימרים מיוחדים שמסווים אותם ממערכת החיסון ומאפשרים להם זמן סירקולציה ארוך בזרם הדם. כל חלקיק כזה, שקוטרו כ-100 ננומטר, מכיל את החומר המאלחש האמור. לדברי מאיה כדורי, “אנחנו יודעים לייצר את החלקיקים בגודל הרצוי במדויק, וזה קריטי משום שזה המפתח לחדירה לתוך הגידול. גידולים סרטניים מעודדים צמיחה מוגברת של כלי דם מסביבם, וזאת כדי שיוכלו לקבל חמצן וחומרי תזונה, אבל כלי הדם הללו פגומים במבנה שלהם ומכילים חרירים בגודל ננומטרי שמאפשרים חדירה של ננו-חלקיקים, כמו כן הרקמה הסרטנית מאופיינת בניקוז לימפטי לקוי, מה שמגביר אף יותר את הצטברות החלקיקים ברקמה. לפיכך, החלקיקים המאלחשים שפיתחנו נעים בזרם הדם בלי לחדור לרקמות בריאות; רק כשהם מגיעים לכלי הדם הפגומים של הגידול הם דולפים מהם, מצטברים סביב תאי העצב של הרקמה הסרטנית ויוצרים נתק בינם לבין תאי הסרטן. העובדה שמדובר בטיפול ממוקד ומדויק מאוד מאפשר לנו להכניס לגוף כמויות משמעותיות של החומר המאלחש משום שאין חשש שיפגע באזורים בריאים וחיוניים של מערכת העצבים.”

בניסויים בתרביות תאי סרטן ובטיפול בעכברים עיכבה הטכנולוגיה החדשה לא רק את התפתחות הגידול אלא גם את היווצרותן של גרורות סרטניות. להערכת החוקרים, ממצאים אלה עשויים להיות רלוונטיים לטיפול בסרטן השד בבני אדם.

המחקר נתמך על ידי המרכז הטכניוני הבין-תחומי לחקר הסרטן (TICC) במסגרת תוכנית מלגות דוקטורט ע”ש רובינשטיין ועל ידי חברת טבע במסגרת פורום הסטודנטים המצטיינים הארצי (The National Forum for Bioinnovators by Teva). המחקר נערך בשיתוף הפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית בירושלים והמכון לפתולוגיה באיכילוב.

פרופ’ אבי שרודר הוא ראש מעבדת משפחת לואיס לתרופות ממוקדות מטרה וטכנולוגיות רפואה אישית בפקולטה להנדסה כימית ע”ש וולפסון. מאיה כדורי, שהשלימה תואר ראשון בפקולטה להנדסת ביוטכנולוגיה ומזון בטכניון, החלה לחקור בהנחייתו של פרופ’ שרודר עוד במהלך התואר הראשון והשנה היא צפויה לסיים את הדוקטורט (במסלול ישיר).

למאמר בכתב העת Science Advances לחצו כאן

לסרטון המציג את המחקר: